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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
ADEMPAS Comprimidos recubiertos
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BAYER S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 260
Comuna:
San Joaquín
Telefono / Fax:
520 8200 / 5208406
Email / Sitio Web:
elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl

Accion Farmacologia:
- Agente inotrópico de acción directa. Actúa sobre los receptores b-1 adrenérgicos
Principios Activos:
- RIOCIGUAT
Patologias:
- Hipertensión pulmonar
Descripcion:

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL                           CON RECETA

PUNTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN DE  

PRESCRIPCIÓN  

Estos puntos importantes no incluyen toda la información necesaria para usar ADEMPAS en forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción para ADEMPAS.  

ADEMPAS (riociguat) comprimidos para uso oral  

Aprobación inicial en los EE. UU.: 2013  

  

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL  

Consulte la información de prescripción para ver el cuadro de advertencia completo.  

  • No administre Adempas a mujeres embarazadas porque puede  

provocar daños fetales. (4.1, 5.1, 8.1)  

  • Mujeres con capacidad reproductiva: Descarte el embarazo antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y 1 mes después de  finalizar  el tratamiento. Prevenga el embarazo durante el tratamiento y durante un mes después de la finalización del tratamiento mediante el uso de métodos anticonceptivos aceptables. (2.3, 5.1, 5.2, 8.6)  

  

 ---------------------- CAMBIOS MAYORES RECIENTES -----------------------  

Contraindicaciones  

  • Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (4.3)                                   (4/2014)  

 ------------------------------  INDICACIONES Y USO  ------------------------------ Adempas es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs) indicado para el tratamiento de adultos con:  

  • Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) (Grupo 4 de la OMS) después del tratamiento quirúrgico o de HPTEC inoperable para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS). (1.1)  

  • Hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la clase funcional de la OMS y retrasar el  deterioro clínico. (1.2)  

 ---------------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN  --------------------- ? Inicie el tratamiento con 1 mg tres veces al día. (2.1)  

  • Para los pacientes que tal vez no toleren el efecto hipotensivo de Adempas, considere la dosis inicial de 0.5 mg, tres veces al día. (2.1)  

?   

  • Aumente la dosis en 0.5 mg en intervalos de no menos de 2 semanas, según lo tolerado, hasta un máximo de 2.5 mg tres veces al día. (2.1)  

 --------  FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES  -------- Comprimidos: 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg y 2.5 mg (3)  

 ----------------------------- CONTRAINDICACIONES  ----------------------------  

  • Embarazo (4.1)  

  • Uso con nitratos o donantes de óxido nítrico en cualquier forma. (4.2) ? Uso con inhibidores de la PDE (4.3)  

 --------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES  -------------------- ? Hipotensión sintomática (5.3)  

  • Sangrado (5.4)  

  • Edema pulmonar en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Si se confirma discontinuar el tratamiento (5.5)  

 ----------------------------  REACCIONES ADVERSAS  ---------------------------  

Las reacciones adversas que ocurren con más frecuencia  (≥3%) con Adempas, comparado con placebo, son cefalea, dispepsia/gastritis, mareos, náuseas, diarrea, hipotensión, vómitos, anemia, reflujo gastroesofágico y estreñimiento. (6.1)  

 ------------------- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS  ------------------ ? Inhibidores fuertes de la isoenzima del citocromo P450 (CYP) y de  la glucoproteína P (gp-P)/la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP): Para pacientes que reciben inhibidores fuertes del CYP y gpP/BCRP, considere una dosis inicial de 0.5 mg tres veces al día. Monitoree  por hipotensión. (7.2)  

  • Antiácidos: Separe la administración por lo menos en 1 hora. (7.2)  

 -------------------  USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS  ------------------  

  • Madres en período de lactanciaDiscontinúe el fármaco o la lactancia. (8.3)  

  • Insuficiencia renal: No recomendado en pacientes con depuración de creatinina   

  • Insuficiencia hepática: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). (8.8)  

  • Tabaquismo: Puede requerir dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día, si se tolera. Puede ser necesaria la disminución de la dosis en pacientes que dejan de fumar. (2.4, 7.2)  

  

Consulte la Sección 17 para ver la INFORMACIÓN DE  

ASESORAMIENTO PARA PACIENTES y Guía del Medicamento  

Revisado: 5/2014 

  

 

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA ÍNDICE* 

  

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL  

  1. INDICACIONES Y USO  

  1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica  

  1. Hipertensión arterial pulmonar  

  1. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN  

  1. Dosis recomendada en pacientes adultos  

  1. Interrupción de la dosis  

  1. Prueba de embarazo en mujeres con capacidad reproductiva  

  1. Uso en pacientes que fuman   

  1. Inhibidores fuertes de la isoenzima del citocromo P450 (CYP) y de  la glucoproteína P (gp-P)/la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)  

  1. FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES  

  1. CONTRAINDICACIONES  

  1. Embarazo  

  1. Nitratos y donantes de óxido nítrico  

  1. Inhibidores de la fosfodiesterasa  

  1. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES  

  1. Toxicidad embriofetal  

  1. Programa REMS de Adempas   

  1. Hipotensión   

  1. Sangrado  

  1. Enfermedad pulmonar venooclusiva   

  1. REACCIONES ADVERSAS  

  1. Experiencia de ensayos clínicos  

  1. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS  

  1. Interacciones farmacodinámicas con Adempas  

  1. Interacciones farmacocinéticas con Adempas  

  1. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS   

  1. Embarazo  

  1. Madres en período de lactancia  

  1. Uso pediátrico  

  1. Uso geriátrico  

  1. Hombres y mujeres con capacidad reproductiva  

  1. Insuficiencia renal  

  1. Insuficiencia hepática  

  1. SOBREDOSIS  

  1. DESCRIPCIÓN  

  1. FARMACOLOGÍA CLÍNICA  

  1. Mecanismo de acción  

  1. Farmacodinámica  

  1. Farmacocinética  

  1. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA  

  1. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad  

  1. Toxicología en animales  

  1. ESTUDIOS CLÍNICOS  

  1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica   

  1. Hipertensión arterial pulmonar  

  1. PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN  

  1. Presentación  

  1. Almacenamiento  

  1. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES  

  

 *No se incluyen las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa.  

Forma 

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA   

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL  

No administrar Adempas a una mujer embarazada porque puede causar  daño fetal [ver Contraindicaciones (4.1)Advertencias y Precauciones (5.1)  y Uso en poblaciones específicas (8.1)].  

Mujeres con capacidad reproductiva: Descarte el embarazo antes de  iniciar el tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y 1 mes después de finalizar el tratamiento. Prevenga el embarazo durante el tratamiento y durante un mes después de finalizado el tratamiento usando los métodos anticonceptivos adecuados [ver Posología y Administración (2.3), Advertencias y Precauciones (5.1, 5.2) y Uso en Poblaciones Específicas (8.6)].  

Para todas las pacientes mujeres, Adempas está disponible solo a través de un programa restringido llamado Programa de Estrategia de atenuación y evaluación de riesgos (REMS) de Adempas [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.2)].  

1 INDICACIONES Y USO  

1.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica   

Adempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) persistente/recurrente (Grupo 4 de la OMS) después del tratamiento quirúrgico o de HPTEC inoperable para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ver Estudios clínicos (14.1)].  

1.2 Hipertensión arterial pulmonar   

Adempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la clase funcional de la OMS y retrasar el deterioro clínico.   

Se demostró la eficacia en pacientes que reciben monoterapia con Adempas o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina o prostanoides. Los estudios que establecieron la eficacia incluyeron predominantemente pacientes con clase funcional II y III de la OMS y etiologías de HAP idiopática hereditaria (61%) o HAP asociado con enfermedades del tejido conectivo (25%) [ver Estudios clínicos (14.2)].   

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN  

2.1 Dosis recomendada en pacientes adultos  

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tomado 3 veces al día. Para los pacientes que tal vez no toleren el efecto hipotensivo de Adempas, considere la dosis inicial de 0.5 mg, tres veces al día. Si la presión arterial sistólica se mantiene por encima de 95 mmHg y el paciente no tiene signos o síntomas de hipotensión, aumente la dosis en 0.5 mg tomados tres veces al día. Los aumentos de dosis no deben tener menos de 2 semanas de diferencia. La dosis se puede aumentar hasta la dosis máxima tolerada, hasta un máximo de 2.5 mg tomados tres veces al día. Si, en algún momento, el paciente tiene síntomas de hipotensión, disminuya la dosis en 0.5 mg tomados tres veces al día.   

2.2 Interrupción de la dosis  

Si se olvida una dosis, recomiende a los pacientes que continúen con la próxima dosis programada regularmente.   

En el caso de que Adempas se interrumpa durante 3 o más días, se debe reiniciar la titulación de la dosis de Adempas  

2.3 Prueba de embarazo en mujeres con capacidad reproductiva  

Obtenga las pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 2.4 Uso en pacientes que fuman   

Considere el ajuste a dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día, si se tolera, en pacientes que fuman. Puede ser necesaria la disminución de la dosis en pacientes que dejan de fumar [ver Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].   

2.5 Inhibidores fuertes de CYP y de gp-P/BCRP  

Considere una dosis inicial de 0.5 mg, tres veces al día, cuando se inicia Adempas en pacientes que reciben inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP) y de la glucoproteína P (gp-P)/de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), como los antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazolitraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Monitoree para detectar los signos y síntomas de hipotensión al inicio y en el tratamiento con inhibidores fuertes de CYP y gp-P/BCRP [ver Advertencias y precauciones (5.3), Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].  

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES  

Comprimidos: recubiertos con película, redondos, biconvexos:  

  • 0.5 mg, blancos, con la cruz "BAYER" de un lado y “0.5” R” del otro lado.  

  • 1 mg, amarillo claro, con la cruz "BAYER" de un lado y 1” R” del otro lado.  

  • 1.5 mg, naranja amarillo, con la cruz "BAYER" de un lado y 1.5” R” del otro lado.  

  • 2 mg, naranja claro, con la cruz "BAYER" de un lado y 2” R” del otro lado.  

  • 2.5 mg, naranjarojo, con la cruz "BAYER" de un lado y 2.5” R” del otro lado.  

4 CONTRAINDICACIONES  

4.1 Embarazo  

Adempas puede causar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada. Adempas está contraindicado en mujeres embarazadas. Adempas demostró regularmente tener efectos teratogénicos cuando se administró en animales. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto [ver Uso en poblaciones específicas (8.1)].  

4.2 Nitratos y donantes de óxido nítrico  

La coadministración de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) en cualquier forma está contraindicada [ver Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.2)].  

4.3 Inhibidores de la fosfodiesterasa  

La administración concomitante de Adempas con inhibidores de PDE-específicos (por ejemplo, sildenafiltadalafil o vardenafil) o inhibidores de PDE no específicos (como dipiridamol o teofilina) está contraindicada [ver Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.2)].  

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES  

5.1 Toxicidad embriofetal  

Adempas puede ocasionar daños fetales cuando se administra durante el embarazo y está contraindicado su uso en mujeres embarazadas. En mujeres con capacidad reproductiva, descarte el embarazo antes de iniciar el tratamientorecomiende el uso de anticonceptivos adecuados y obtenga las pruebas de embarazo mensuales. Ver Posología y administración (2.3), Advertencias y precauciones (5.2) y Uso en poblaciones específicas (8.1, 8.6)].  

5.3 Hipotensión  

Adempas reduce la presión arterial. Considere la posibilidad de hipotensión sintomática o isquemia en pacientes con hipovolemia, obstrucción de flujo de salida ventricular izquierdo grave, hipotensión en descanso, disfunción autonómica o tratamiento concomitante con antihipertensivos o inhibidores fuertes del CYP y de la gp-P/BCRP [ver Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)]. Considere una reducción de la dosis si el paciente desarrolla signos o síntomas de hipotensión.   

5.4 Sangrado  

En los ensayos clínicos controlados con placebo, ocurrió un sangrado grave en el 2.4% de pacientes que toman Adempas comparado con el 0% de los pacientes que reciben placebo. La hemoptisis grave ocurrió en 5 (1%) que toman Adempas, comparado con 0 pacientes que reciben placebo, incluido un evento con desenlace  mortal. Los eventos hemorrágicos graves también incluyeron 2 pacientes con hemorragia vaginal, 2 con hemorragia en el lugar del catéter y 1 con hematoma subdural, hematemesis y hemorragia intraabdominal  

5.5 Enfermedad pulmonar venooclusiva   

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO). Por lo tanto, no se recomienda la administración de Adempas en estos pacientes. Si ocurren signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EPVO asociado y, si se confirma, discontinuar el tratamiento con Adempas.  

6 REACCIONES ADVERSAS  

En otras partes de la etiqueta se analizan las siguientes reacciones adversas graves:  

? Toxicidad embriofetal [ver Advertencias y precauciones (5.1)] ? Hipotensión [ver Advertencias y precauciones (5.3)] ? Sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.4)]  

6.1 Experiencia de ensayos clínicos  

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.  

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a Adempas en dos ensayos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en pacientes con HPTEC inoperable o recurrente/persistente (CHEST-1) y en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo (PATENT-1). La población (Adempas: n = 490; Placebo: n = 214) estuvo entre los 18 y 80 años [ver Estudios clínicos (14.1, 14.2)].  

El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC inoperable o recurrente/persistente (CHEST-1) y en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo (PATENT 1) fue similar. Por lo tanto, se combinaron las reacciones adversas al fármaco (ADR) identificadas en los ensayos controlados con placebo de 12 y 16 semanas para HAP y HPTEC, respectivamente, y aquellas que ocurrieron con más frecuencia en Adempas que en el placebo (≥3%) se muestran en la Tabla 1 siguiente. La mayoría de las reacciones adversas en la Tabla 1 se pueden atribuir al mecanismo de acción vasodilatador de Adempas.  

Los índices generales de discontinuación debido a un evento adverso en los ensayos principales controlados con placebo fueron de 2.9% para Adempas y de 5.1% para placebo (datos combinados).  

  

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren con más frecuencia (≥3%) en Adempas que en placebo  (combinados de CHEST-1 y PATENT-1)  

Reacciones adversas  

Adempas%  

(n=490)  

Placebo %(n=214)  

Cefalea  

27  

18  

Dispepsia y gastritis  

21  

8  

Mareo  

20  

13  

Náuseas  

14  

11  

Diarrea  

12  

8  

Hipotensión   

10  

4  

Vómitos  

10  

7  

Anemia   

(incluidos los parámetros de laboratorio)  

7  

2  

Enfermedad por reflujo gastroesofágico  

5  

2  

Estreñimiento  

5  

1  

Otros eventos que se observaron con más frecuencia en Adempas comparado con placebo y potencialmente relacionados con el tratamiento fueron: palpitaciones, congestión nasal, epistaxis, disfagia, distensión abdominal y edema periférico. Con la observación más prolongada en estudios de extensión a largo plazo no controlados, el perfil de seguridad fue similar al observado en los ensayos controlados con placebo de fase 3.  

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS   

7.1 Interacciones farmacodinámicas con Adempas  

Nitratos: La coadministración de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) en cualquier forma está contraindicada debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.2y Farmacología clínica (12.2)].  

Inhibidores de PDE: La administración concomitante de Adempas con inhibidores de PDE-específicos (por ejemplo, sildenafiltadalafil o vardenafil) y los inhibidores de PDE no específicos (como dipiridamol o teofilina) está contraindicada debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.3) y Farmacología clínica (12.2)]. La experiencia clínica respecto a la administración concomitante de Adempas con otros inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, milrinonacilostazolroflumilast) es limitada.  

 7.2 Interacciones farmacocinéticas con Adempas  

Tabaquismo: Las concentraciones plasmáticas en fumadores se reducen en un 50-60% comparados con los no fumadores.  Basándose en modelos farmacocinéticos, para pacientes fumadores, las dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día se pueden considerar para igualar la exposición observada en pacientes no fumadores. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adempas en dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día. Se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes que dejan de fumar [ver Posología y administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3)].  

Inhibidores fuertes de CYP y de gp-P/BCRP: El uso concomitante de riociguat con los inhibidores fuertes del citocromo CYP y gp-P/BCRP, como los antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazolitraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) aumentan la exposición de riociguat y puede provocar hipotensión. Considere una dosis inicial de 0.5 mg 3 veces al día cuando se inicia Adempas en pacientes que reciben inhibidores fuertes del CYP y de la gpP/BCRP. Monitoree para detectar signos y síntomas de hipotensión al inicio y durante el tratamiento de inhibidores fuertes del CYP y de la gp-P/BCRP. Se debe considerar una reducción de la dosis en pacientes que tal vez no toleren el efecto hipotensivo de riociguat [ver Posología y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].  

Inductores fuertes del CYP3A: Los inductores fuertes del CYP3A (por ejemplo, rifampinafenitoínacarbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la exposición a riociguat. No se disponen datos para orientar sobre la dosificación de riociguat cuando se coadministra con inductores fuertes de CYP3A  [ver Farmacología clínica (12.3)].  

Antiácidos: Los antiácidos, como el hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio disminuyen la absorción de riociguat y no se deben dentro del lapso de 1 hora de tomar Adempas [ver Farmacología clínica (12.3)].   

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS  

8.1 Embarazo  

Categoría de embarazo X  

Resumen de riesgos  

Adempas puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el embarazo. Adempas fue teratogénico y embriotóxico en ratas en dosis con exposiciones al fármaco liberado que fueron de aproximadamente 8 y 2 veces, respectivamente, la exposición humana. En conejos, riociguat provocó abortos a veces la exposición en humanos y la toxicidad fetal en dosis con exposiciones de aproximadamente 13 veces la exposición en humanos. Si Adempas se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto [ver Cuadro de Advertencia y Contraindicaciones (4.1)]  

Datos en animales  

En ratas a las cuales se les administró riociguat por vía oral (1, 5 y 25 mg/kg/día) durante la organogénesis, se observó un aumento del índice de defectos septales-ventriculares cardíacos en la mayor dosis probada. La mayor dosis produjo evidencia de toxicidad materna (disminución del peso corporal). La pérdida posterior a la implantación aumentó significativamente en términos estadísticos desde la dosis media de 5 mg/kg/día. La exposición plasmática en la dosis más baja en la cual no se observaron efectos adversos es de aproximadamente 0.veces que en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 2.5 mg, tres veces al día, basada en el área bajo la curva (ABC) de la concentración en el tiempo para el fármaco liberado en ratas y humanos. La exposición plasmática a la dosis más alta      (25 mg/kg/día) es de aproximadamente veces que en  humanos a la MRHD mientras que la exposición a la dosis media (5 mg/kg/día) es de aproximadamente 0.veces la dosis en humanos a la MRHD. En conejos que recibieron dosis de 0.5, 1.5 y 5 mg/kg/día, se observó un aumento en los abortos espontáneos a partir de la dosis media de 1.5 mg/kg y un aumento en las reabsorciones a 5 mg/kg/día. Las exposiciones plasmáticas en estas dosis fueron veces y 13 vecesrespectivamente, la dosis en humanos a la MRHD.  

8.3 Madres en período de lactancia  

No se sabe si Adempas está presente en la leche humana. Riociguat o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas. Como muchos fármacos están presentes en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en infantes lactantes debido a riociguat, discontinúe la lactancia o Adempas.  

8.4 Uso pediátrico  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adempas en pacientes pediátricos [ver Toxicología no clínica (13.2)].  

8.5 Uso geriátrico  

De la cantidad total de sujetos en estudios clínicos de Adempas, 23% eran mayores de 65 años y 6% eran mayores de 75 años [ver Estudios clínicos (14)]. No se observaron diferencias generales en la seguridad o en la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenesen otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas ancianas.  

Los pacientes ancianos mostraron una mayor exposición a Adempas [ver Farmacología clínica (12.3)].  

8.6 Hombres y mujeres con capacidad reproductiva  

Prueba de embarazo: Las pacientes mujeres con capacidad reproductiva deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Adempas, mensualmente durante el tratamiento y una vez por mes después de  discontinuar el tratamiento con Adempas. Recomiende a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de  salud si se  embarazan o si sospechan que pueden estar embarazadas. Aconseje a los pacientes sobre el riesgo para el feto [consultar Cuadro de advertencia, Posología y administración (2.3y Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].  

Anticoncepción: Las pacientes mujeres con capacidad reproductiva deben usar métodos adecuados de anticoncepción durante el tratamiento con Adempas y durante 1 mes después del tratamiento con Adempas. Los pacientes pueden optar por una forma sumamente eficaz de anticoncepción (dispositivos intrauterinos [DIU], implantes anticonceptivos o ligadura de trompas) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si la vasectomía de la pareja es el método elegido de anticoncepción, se debe usar un método hormonal o de barrera junto con este método. Aconseje a los pacientes sobre la planificación y la prevención del embarazo, incluida la anticoncepción de emergencia o designe a otro proveedor de atención médica capacitado para brindar orientación sobre anticonceptivos [Ver Cuadro de advertencias].  

8.7 Insuficiencia renal  

 No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia en pacientes con aclaramiento de creatinina mL/min o que están en diálisis [ver Farmacología clínica (12.3).]  

8.8 Insuficiencia hepática  

 No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) [ver Farmacología clínica (12.3)].  

10 SOBREDOSIS  

En casos de sobredosis, se debe monitorear la presión arterial de cerca y se debe mantener de  manera apropiada. Basados en la unión extensiva a proteínas plasmáticas, no se espera que riociguat sea dializable.  

11 DESCRIPCIÓN  

Adempas (riociguat) es un comprimido para administración oral. Riociguat es metil 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)1H-pirazolo [3,4-b]piridina-3-yl]-5-pirimidinil(metil)carbamato con la siguiente fórmula estructural:  

Forma 

F   

C20H19FN8O2  

Riociguat es una sustancia blanca a amarillenta, cristalina, no higroscópica, con un peso molecular de 422.42 g/mol. En forma sólida, es estable a la temperatura, a la luz y a la humedad.   

La solubilidad a 25ºC en agua: 4 mg/L, en etanol: 800 mg/L, en 0.1 HCl (pH 1): 250 mg/L y en tampón (fosfato) pH 7: 3 mg/L. En el rango de pH de 2 a 4, la solubilidad demostró una fuerte dependencia al pH. La solubilidad aumenta a menores valores de pH.  

Cada comprimido redondo recubierto con película contiene 0.5 mg (1.0, 1.5, 2.0, 2.5 mg) de riociguat. Los ingredientes inactivos son celulosa microcristalinacrospovidonahipromelosa 5 cP, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, hidroxipropilcelulosahipromelosa 3 cPpropilenglicol y dióxido de titanio. Los comprimidos de Adempas de 1, 1.5, 2 y 2.5 mg además contienen óxido de hierro amarillo. Los comprimidos de Adempas de 2 y 2.5 mg además contienen óxido de hierro rojo.  

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA  

12.1 Mecanismo de acción  

Riociguat es un estimulador de guanilato ciclasa soluble (GCs), una enzima del sistema cardiopulmonar y el receptor para el óxido nítrico (NO).  

Cuando el NO se une a la GCs, la enzima cataliza la síntesis de guanosin-monofosfato cíclico (GMPc) de la molécula señalizadora. La GMPc intracelular desempeña un rol importante en la regulación de los procesos que influyen en el tono vascular, en la proliferación, en la fibrosis y en la inflamación.  

La hipertensión pulmonar está asociada a la disfunción endotelial, al deterioro de la síntesis del óxido nítrico y a la estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.  

Riociguat tiene un modo doble de acción. Sintetiza la GCs al NO endógeno estabilizando la unión NO-CGsRiociguat también estimula directamente la GCs por medio de un lugar de unión diferente, independientemente del NO.  

Riociguat estimula la vía NO-GCs-GMPs y produce el aumento de la generación de GMPc con la posterior vasodilatación.  

El metabolito activo (M1) de riociguat es 1/3 a 1/10 tan potente como riociguat.  

12.2 Farmacodinámica  

Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, tales como resistencia vascular sistémica, presión arterial sistólica, resistencia vascular pulmonar (RVP) y gasto cardíaco [ver Estudios clínicos (14)].  

Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en pacientes con HPTEC en CHEST-[ver Estudios clínicos (14.1)]El cateterismo cardíaco derecho se realizó al inicio y al final del período de estudio en 233 pacientes. Se demostró una reducción estadísticamente significativa de la resistencia vascular pulmonar (RVP) (-246 dinas*seg.*cm-5) en el grupo de Adempas comparado con placebo. En la Tabla 2 de abajo se muestran mejoras en otros parámetros hemodinámicos (no pre especificados como criterios de valoración).  

Tabla 2: CHEST-1, Cambio en los parámetros hemodinámicos desde la visita inicial hasta la última visita (ajuste de dosis individual hasta un máximo de 2.5 mg tres veces al día comparado con placebo)  

Parámetro (unidad)  

Cambio medio  

Diferencia en la media de MC  

IC de 95%  

  

Adempas  

Placebo  

  

  

Presión de enclavamiento capilar pulmonar (mmHg)  

0.59  

0.18  

0.58  

0.36 a 1.53  

Presión auricular derecha (mmHg)  

1.04  

0.55  

0.55  

1.72 a 0.62  

Presión arterial pulmonarsistólica (mmHg)  

6.84  

0.95  

7.52  

10.88 a4.16  

Presión arterial pulmonardiastólica (mmHg)  

3.05  

0.67  

3.62  

5.30 a1.95  

Presión arterial pulmonar media (mmHg)  

4.31  

0.76  

4.96  

6.75 a3.16  

Presión arterial media (mmHg)  

9.27  

0.29  

9.15  

11.83 a6.46  

Saturación venos mixta de oxígeno (%)  

2.95  

0.44  

3.85  

1.46 a 6.25  

Gasto cardíaco (L/min.)  

0.81  

0.03  

0.86  

0.59 a 1.12  

Índice cardíaco (L/min/m2 

0.45  

0.01  

0.47  

0.33 a 0.62  

Resistencia vascular pulmonar* (dinas*seg.*cm-5 

226  

23.1  

246  

303 a190  

Índice de resistencia vascular pulmonar (dinas*seg.*cm-5*m2 

397  

48.3  

449  

554 a344  

Resistencia vascular sistémica(dinas*seg.*cm-5 

445  

16.6  

478  

602 a354  

Índice de resistencia vascular sistémica (dinas*seg.*cm-5*m2 

799  

53.7  

914  

1141 a687  

  

Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en pacientes con HAP en PATENT-[ver Estudios clínicos (14.2)]. El cateterismo cardíaco derecho se realizó al inicio y al final del período de estudio en 339 pacientes.  

Se mostró una reducción estadísticamente significativa de la RVP (-226 dinas*seg.*cm-5) en el grupo de  titulación individual de la dosis de Adempas (hasta la dosis máxima de 2.5 mg tres veces al día) comparado con placebo. En la Tabla 3, se muestra una mejora en otros parámetros hemodinámicos relevantes (no pre especificados como criterios de valoración) para el grupo de titulación  individual de la dosis comparado con  placebo.  

Tabla 3: PATENT-1, Cambio en los parámetros hemodinámicos desde la visita inicial hasta la última visita: (Titulación individual de la dosis hasta el máximo de 2.5 mg tres veces al día comparado con Placebo)   

Parámetro (unidad)  

Cambio medio  

Diferencia en la media de  

MC  

IC de 95%  

  

Adempas  

Placebo  

  

  

Presión de enclavamiento capilar pulmonar (mmHg)  

1.08  

0.46  

0.41  

0.36 a 1.18  

Presión auricular derecha(mmHg)  

0.20  

0.97  

1.01  

2.15 a 0.13  

Presión arterial pulmonarsistólica (mmHg)  

5.39  

0.78  

6.73  

9.43 a4.04  

Presión arterial pulmonar diastólica  

(mmHg)  

3.19  

1.12  

2.41  

4.15 a0.68  

Presión arterial pulmonar media (mmHg)  

3.93  

0.5  

3.83  

5.61 a2.06  

Presión arterial media (mmHg)  

8.54  

1.4  

7.25  

9.6 a4.90  

Saturación venos mixta de oxígeno (%)  

3.15  

2.33  

5.02  

3.2 a 6.84  

Gasto cardíaco (L/min.)  

0.93  

0.01  

0.93  

0.7 a 1.15  

Índice cardíaco (L/min/m2 

0.54  

0.02  

0.56  

0.44 a 0.69  

Resistencia vascular pulmonar (dinas*seg.*cm-5 

223  

8.9  

226  

281 a170  

Índice de resistencia vascular pulmonar (dinas*seg.*cm-5*m2 

374  

22.4  

377  

469 a285  

Resistencia vascular sistémica(dinas*seg.*cm-5 

448  

67.5  

395  

473 a316  

Índice de resistencia vascular sistémica (dinas*seg.*cm-5*m2 

753  

130  

675  

801 a550  

Biomarcadores  

En el estudio CHEST-1, Adempas redujo significativamente la prohormona terminal N del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), un cambio medio corregido con placebo desde la visita inicial -444 ng/L, IC del 95%,  -843 a -45. En el estudio PATENT-1, Adempas demostró una reducción estadísticamente significativa de NT-proBNP, un cambio medio corregido con placebo desde la visita inicial: -432 ng/L, 95% IC -782 a -82.  

Interacciones farmacodinámicas  

Nitratos: Los comprimidos de 2.5 mg de riociguat potenciaron el efecto reductor de la presión arterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) tomada 4 y 8 horas después de riociguat. Se reportó síncope en algunos pacientes [ver Contraindicaciones (4.2)].  

Inhibidores de la fosfodiesterasa-5: En un estudio exploratorio de interacciones en 7 pacientes con HAP que recibían tratamiento estable con sildenafil (20 mg tres veces al día), las dosis únicas de riociguat (0.5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos.   

Entre los pacientes con HAP que recibían tratamiento estable con sildenafil (20 mg, tres veces al día) y riociguat (1 a 2.5 mg tres veces al día), hubo una muerte, posiblemente relacionada con la combinación de estos fármacos y un alto índice de discontinuación debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.3)].  

WarfarinaLa administración concomitante de riociguat y de warfarina no alteró el tiempo de protrombina.   

Ácido acetilsalicílico: El uso concomitante de riociguat y de aspirina no afectó el tiempo de sangrado ni la agregación plaquetaria.  

12.3 Farmacocinética  

La farmacocinética de riociguat es proporcional a la dosis de 0.5 a 2.5 mg. La intervariabilidad de la exposición de riociguat (ABC) en todas las dosis es de aproximadamente 60% y la variabilidad dentro del sujeto es de aproximadamente 30%.  

Absorción y distribución  

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es de aproximadamente 94%. Las concentraciones plasmáticas máximas de riociguat se observaron en el lapso de 1.5 horas después de tomar los comprimidos. Las comidas no afectan la biodisponibilidad de riociguat  

El volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 30 L. La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente 95%, con la albúmina sérica y la α1-glucoproteína  ácida siendo los componentes principales.   

El riociguat es un sustrato de gp-P y de BCRP.  

Metabolismo y excreción  

Riociguat se depura principalmente mediante el metabolismo de la isoenzima 1A1 del citocromo CYP (CYP1A1), isoenzima 3A4 del citocromo CYP (CYP3A), isoenzima 2C8 del citocromo CYP (CYP2C8)  isoenzima 2J2 del citocromo CYP (CYP2J2). La formación del principal metabolito activo, M1, se cataliza mediante la insoenzima 1A1 del citocromo CYP (CYP1A1), que es inducible por los hidrocarburos aromáticos policíclicos como aquellos presentes en el humo del cigarrillo. Además, M1 se metaboliza en el N-glucurónido inactivo. Las concentraciones plasmáticas de M1 en pacientes con HAP son aproximadamente la mitad de aquellas para riociguat  

Luego de la administración oral de riociguat radio etiquetado en individuos sanos, aproximadamente 40 y 53% de la radioactividad total se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente. Parece haber una variabilidad considerable en la proporción de metabolitos y  de riociguat excretado  sin cambios, pero los metabolitos fueron los principales componentes de la dosis excretada en la mayoría de los individuos.  

La depuración sistémica promedio de riociguat fue aproximadamente 1.8 L/h en pacientes con HAP y aproximadamente 3.4 L/h en sujetos sanos. La semivida de eliminación terminal es aproximadamente 12 horas en pacientes y 7 horas en sujetos sanos.  

Poblaciones especiales: El efecto de los factores intrínsecos en riociguat y M1 se muestran abajo en la Figura 1. No hay efectos clínicamente relevantes de edad, sexo, peso o raza/origen étnico en la farmacocinética de riociguat o M1. No se justifica el ajuste de dosis.  

  

Figura 1: Efecto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de riociguat y M1   

Forma 

Interacciones farmacológicas: El efecto de factores extrínsecos en riociguat y M1 se estudiaron en sujetos sanos y se muestran en la Figura 2.  

Figura 2: Efecto de los factores extrínsecos en la farmacocinética de riociguat y M1  

Riociguat M1  

Forma  

*Los inhibidores de la proteasa del VIH son inhibidores fuertes del CYP3A y puede aumentar concentraciones plasmáticas de riociguat a niveles similares a aquellos observados con ketoconazol. ** ABC solamente, estimado usando métodos farmacocinéticos de la población ***ABC solamente para metabolitos, estimado usando métodos farmacocinéticos de la población **** Monitoree para detectar los signos y síntomas de hipotensión al inicio y en el tratamiento con inhibidores fuertes del CYP y gp-P/BCRP [ver Posología y administración (2.4, 2.5), Advertencias y precauciones (5.3) e Interacciones farmacológicas (7.2)].  

Inductores fuertes del CYP3A: No se disponen datos para informar sobre  la dosificación de riociguat cuando se coadministra con inductores fuertes de CYP3A  [ver Interacciones farmacológicas (7.2)].  

Efectos de riociguat en otros fármacos: Riociguat no afectó la farmacocinética de midazolamwarfarina o sildenafil [ver Contraindicaciones (4.3) y Farmacología clínica (12.2)].  

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA  

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad  

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad de riociguat se realizaron en ratones y en ratas. En ratones, la administración oral de riociguat (hasta 25 mg/kg/día en machos y 32 mg/kg/día en hembras) hasta por dos años no  demostró evidencia de carcinogénesis. La exposición plasmática (ABC) de riociguat no unido a la dosis máxima fue de 6 veces la exposición en humanos.   

En ratones, la administración oral de riociguat (hasta 20 mg/kg/día) hasta por dos años no  demostró evidencia de carcinogénesis. La exposición plasmática (ABC) de riociguat no unido a la dosis máxima fue de 7 veces la exposición en humanos.   

MutagénesisRiociguat y M1 no mostraron potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames), el ensayo de aberración cromosómica in vitro en las células V79 de hámsters chinos o el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones.   

Deterioro de la fertilidad: En ratas, no se observaron efectos en la fertilidad ni en machos ni en hembras.   

En ratas macho, la administración oral de riociguat (hasta 30 mg/kg/día) antes del período de apareamiento y durante él, no tuvo efecto en la fertilidad. La dosis sin efecto para los efectos adversos es 37 veces la exposición en humanos cuando se basa en el área de superficie corporal.   

En ratas hembra, la administración oral de riociguat (hasta 30 mg/kg/día) antes del período de apareamiento, y durante él, y continuada hasta el día 7 de la gestación, no tuvo efecto en la fertilidad. La dosis sin efecto para los efectos adversos es 37 veces la exposición en humanos cuando se basa en el área de superficie corporal.  

13.2 Toxicología en animales  

En ratas en crecimiento, se observaron efectos en la formación ósea, incluyendo el engrosamiento de las placas de crecimiento, hueso trabecular desorganizado e hiperostosis difusa [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.4)].   

14 ESTUDIOS CLÍNICOS  

14.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica   

Un estudio multicéntrico, multinacional, a doble ciego (CHEST-1) se realizó en 261 pacientes con HPTEC. Los pacientes se incluyeron si reunían las siguientes condiciones:  

  • Si eran inoperables técnicamente para endarterectomía pulmonar, con RVP >300 dinas*seg.*cm-5 y presión arterial pulmonar media >25 mmHg medida por lo menos 90 días después del inicio de la anticoagulación total; o   

  • Si tuvo hipertensión pulmonar recurrente o persistente definida como RVP > 300 dinas*seg.*cm-5 medida por lo menos 180 días después de la endarterectomía pulmonar.   

Los pacientes se aleatorizaron a Adempas con un ajuste de dosis hasta 2.5 mg tres veces al día (n=173) o placebo (n=88). Todos los pacientes se iniciaron a 1 mg tres veces al día. Los pacientes con presión arterial sistólica mmHg se excluyeron del estudio. La dosis de riociguat se tituló cada 2 semanas según la presión arterial sistólica del paciente y los signos o síntomas de hipotensión. Se permitieron dosis estables de anticoagulantes orales, diuréticos, digitalis,  bloqueadores de los canales de calcio y oxígeno, pero no hubo tratamiento concomitante con donantes de NOantagonistas de los receptores de la endotelina, análogos de prostaciclina (PCA), inhibidores específicos de PDE-5 (por ejemplo, sildenafiltadalafil o vardenafil) e inhibidores de la fosfodiesterasa no específica (por ejemplo, dipiridamol o teofilina).  

El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde la basal en la distancia  recorrida en seis minutos (6MWD) al cabo de 16 semanas. La edad promedio de los pacientes fue 59 años (rango de 18 a 80 años). En el estudio, el 72% de los pacientes tuvo HPTEC inoperable y el 28% tuvo hipertensión pulmonar recurrente o persistente después de la endarterectomía pulmonar. La mayoría de los pacientes tenía una clase funcional II (31%) o II (64%) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la  basal. El valor inicial medio 6MWD fue 347 metros. En el estudio, al 77% de los pacientes se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 2.5 mg tres veces al día; al 13%, 6%, 4% y 1% de los pacientes se les tituló la dosis de riociguat a 2, 1.5, 1 y 0.5 mg tres veces al día, respectivamente.  

Los resultados de 6MWD a las 16 semanas del estudio CHEST-1 se muestran en la Figura 3.  

Figura 3: CHEST -1 Cambio medio desde la visita inicial en la distancia  recorrida en 6 minutos  

Forma  

El criterio de valoración pre especificado del estudio fue el cambio en la 6MWD desde la visita inicial hasta la semana 16 y se basó en los valores imputados. La imputación para los valores faltantes incluyó el último valor observado, sin incluir el seguimiento para pacientes que completaron el estudio o que se retiraron. Para las muertes o el deterioro clínico sin una visita de finalización o una medición en esa visita, se usó el peor valor imputado (cero).  

Las mejoras en la distancia  recorrida fueron aparentes desde la semana 2 en adelante. En la semana 16, el aumento medio ajustado de placebo en la 6MWD dentro del grupo de Adempas fue 46 m (intervalo de confianza [ICdel 95%: 25 m a 67 m; p?0.0001). Para CHEST-I, la mediana de la diferencia (estimación no paramétrica de Hodges-Lehmann) en la 6MWD fue 39 m (IC del 95%, 25 m a 54 m).  

La Figura 4 ilustra los resultados de los grupos de tratamiento de Adempas y de placebo que aparecen como un histograma que resumen el efecto del tratamiento en la 6MWD. Los pacientes se agrupan por cambio en 20 metros desde la  basal. En general, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se benefician, comparados con los pacientes tratados con placebo. Como se demostró en la Figura 4, 143 pacientes que reciben Adempas (83%) presentaron una mejora en la 6MWD comparados con los 50 pacientes (57%) que reciben placebo.  

Figura 4: CHEST-I Distribución de pacientes por cambio desde la  basal en la distancia  recorrida en minutos   

Forma  

Los cambios ajustados  por placebo en la 6MWD a las 16 semanas se evaluaron en subgrupos (ver Figura 5).  

Figura 5: Diferencia media del tratamiento en el cambio desde la  basal hasta la última visita en la distancia  recorrida en 6 minutos (metros) por subgrupos pre-especificados   

Forma 

Las mejoras de la clase funcional de la OMS en el estudio CHEST-1 se muestran en la Tabla 4.  

Tabla 4: Efectos de Adempas en el cambio en la clase funcional de la OMS en CHEST-1 desde la  basal hasta la semana 16   

Cambio en la clase funcional de la  

OMS  

Adempas(n=173)  

Placebo (n=87)  

Mejorado  

57 (33%)  

13 (15%)  

Estable  

107 (62%)  

68 (78%)  

Deteriorado  

9 (5%)  

6 (7%)  

  

valor p=0.0026  

  

  

Tratamiento a largo plazo de la HPTEC  

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que habían completado CHEST-1. En la fecha de cierre del estudio CHEST-2, la duración del tratamiento media para la población total fue de 582 días (± 317). Las probabilidades de supervivencia a 1 y 2 años fueron 97% y 94%, respectivamente. Sin embargo, sin un grupo de control, estos datos se deben interpretar con precaución.  

14.2 Hipertensión arterial pulmonar  

Se realizó un estudio a doble ciego, multinacional, multicéntrico (PATENT-1) en 443 pacientes con HAP definida según la RVP >300 dinas*seg.*cm-5 y una PAP meda >25 mmHg  

Los pacientes se aleatorizaron a uno de tres grupos de tratamiento: La dosis de Adempas se tituló hasta 1.5 mg (n=63), 2.5 mg (n=254) o placebo (n=126) tres veces al día. Los pacientes con presión arterial sistólica mmHg se excluyeron del estudio. Los pacientes asignados a Adempas se iniciaron con 1.0 mg tres veces al día. La dosis de Adempas se tituló  cada 2 semanas según la presión arterial sistólica del paciente y los signos o los síntomas de hipotensión. Se permitieron anticoagulantes orales, diuréticos, digitales, bloqueadores de los canales de calcio y oxígeno. En este estudio, 50% de los pacientes no habían recibido tratamiento para  HAP, 44% habían sido tratados previamente con un antagonista de los receptores de la endotelina (ERA) y 6% habían sido tratados previamente con PCA  (inhalado, oral o subcutáneo). Los pacientes tratados previamente se definieron como pacientes en tratamiento estable durante 3 meses con un ERA o PCA; Adempas se agregó en combinación con estas terapias de base.   

El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde la visita inicial y placebo en 6MWD al cabo de 12 semanas en el grupo de 2.5 mg. La edad media de todos los pacientes fue de 51 años y aproximadamente 80% eran mujeres. Las etiologías HAP fueron idiopáticas (61%) o HAP familiar (2%), HAP asociado con la enfermedad del tejido conectivo (25%), enfermedad cardíaca congénita (8%), hipertensión portal (3%) o uso de anorexígenos o anfetaminas (1%). La mayoría de los pacientes tuvo una clase funcional II (42%) o III (54%) de la OMS en la visita inicial. La 6MWD inicial media general fue de 363 metros. Aproximadamente, al 75% de los pacientes se les ajustó la dosis hasta una  máxima de 2.5 mg tres veces por día para la semana 12; al 15%, 6%, 3% y 2% de los pacientes se les ajustó la dosis de riociguat a 2 mg, 1.5 mg, 1 mg y 0.5 mg tres veces al día, respectivamente.  

Los resultados de la 6MWD en las 12 semanas del estudio PATENT-1 se muestran en la Figura 6.  

Figura 6: PATENT-1 Cambio medio desde la basal en la distancia recorrida en 6 minutos   

Forma 

El criterio de valoración pre especificado del estudio fue el cambio en la 6MWD desde la basal hasta la semana 12 y se basó en los valores imputados. La imputación para los valores faltantes incluyó el último valor observado, sin incluir el seguimiento para pacientes que completaron el estudio o que se retiraron. Para las muertes o el deterioro clínico sin una visita de finalización o una medición en esa visita, se usó el peor valor imputado (cero).  

La Figura 7 ilustra los resultados de los grupos de tratamiento de Adempas y de placebo que aparecen como un histograma que resumen el efecto del tratamiento en la 6MWD. Los pacientes se agrupan por cambio en 20 metros desde la  basal. En general, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se benefician, comparados con los pacientes tratados con placebo. Como se demostró en la Figura 7, 193 pacientes que reciben Adempas (76%) presentaron una mejoría en 6MWD comparados con 74 pacientes (59%) que reciben placebo.  

Figura 7: PATENT-I Distribución de pacientes por cambio desde la  basal en la distancia  recorrida en 6 minutos   

Forma  

Las mejorías en la 6MWD fueron aparentes desde la semana 2 en adelante. En la semana 12, el aumento promedio ajustado con placebo en la 6MWD dentro del grupo de Adempas fue 36 m (IC del 95%: 20 m a 52 m; p?0.0001). Para PATENT-1, la media de la diferencia (estimación no paramétrica de Hodges-Lehmann) en la 6MWD fue 29 m (IC del 95%, 17 m a 40 m). Hubo un grupo exploratorio de ajuste de dosis tope a 1.5 mg (n = 63). Los datos no indicaban un beneficio incremental de escalar la dosis de 1.5 mg tres veces por día a 2.5 mg tres veces al día.   

Los cambios ajustados en el placebo en 6MWD a las 12 semanas se evaluaron en subgrupos (ver Figura 8).  

Figura 8: PATENT-1 Diferencia media del tratamiento en el cambio desde la  basal hasta la última visita en la distancia  recorrida en 6 minutos (metros) por subgrupos pre especificados   

Forma 

Las mejorías en la clase funcional de la OMS en el AID (ajuste individual de la dosis) del estudio PATENT-1 se muestran en la Tabla 5.  

Tabla 5: Efectos de Adempas en el cambio en la clase funcional de la OMS en PATENT-1 desde la  basal  hasta la semana 12   

Cambio en la clase funcional de la  

OMS  

Adempas(AID ) (n=254)  

Placebo (n=125)  

Mejorado  

53 (21%)  

18 (14%)  

Estable  

192 (76%)  

89 (71%)  

Deteriorado  

9 (4%)  

18 (14%)  

  

valor p=0.0033  

  

El tiempo hasta el deterioro  clínico fue un criterio de valoración combinado, definido como muerte (mortalidad de toda causa), trasplante de corazón/pulmón, septostomía auricular, hospitalización debido al deterioro  persistente de la hipertensión pulmonar, inicio del nuevo tratamiento específico para el HAP, disminución persistente en la 6MWD y deterioro  persistente de la clase funcional de la OMS.  

Los efectos de Adempas en PATENT-1 en los episodios del deterioro clínico se muestran en la Tabla 6.  

Tabla 6: Efectos de Adempas en PATENT-1 en los episodios de deterioro clínico (conjunto de análisis  por  intención de tratar [ITT])  

Episodios de deterioro  clínico  

Adempas(AID ) (n=254)  

Placebo (n=126)  

Pacientes con algúnadeteriorooclínico*  

3 (1.2%)  

8 (6.3%)  

 Muerte  

2 (0.8%)  

3 (2.4%)  

 Hospitalizaciones debido a PH  

1 (0.4%)  

4 (3.2%)  

 Disminución en 6MWD debido a PH  

1 (0.4%)  

2 (1.6%)  

 Deterioro persistente de la clase   funcional (CF) debido al HAP  

0  

1(0.8%)  

 Inicio de un nuevo tratamiento de HAP.  

1 (0.4%)  

5 (4.0%)  

* valor-p=0.0285 (estimación de Mantel-Haenszel)  

Nota: Es posible que los pacientes hayan tenido más de un episodio de deterioro clínico.  

Los pacientes tratados con Adempas tuvieron un retraso significativo en el tiempo hasta el deterioro clínico comparado con los pacientes tratados con placebo (p=0.0046; prueba estratificada de rango logarítmico). Se observaron significativamente menos episodios de deterioro  clínico hasta la semana 12 (última visita) en pacientes tratados con Adempas (1.2%) comparados con placebo (6.3%) (p=0.0285, estimación de Mantel-Haenszel).  

En la Figura 9, se presenta la curva de tiempo de Kaplan-Meier hasta el deterioro  clínico.   

Figura 9: PATENT-1 Tiempo (en días) hasta el deterioro  clínico (conjunto de análisis ITT)  

Forma  

Tratamiento de HAP a largo plazo  

Un estudio de extensión abierto (PATENT-2) incluyó 363 pacientes que habían completado PATENT-1. En la fecha de cierre del estudio PATENT-2, la duración del tratamiento media para la población total fue de 663 días (± 319). Las probabilidades de supervivencia a 1 y 2 años fueron 97% y 93%, respectivamente. Sin un grupo de control, estos datos se deben interpretar con precaución.  

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN  

16.1 Presentación  

Los comprimidos de Adempas (riociguat) están recubiertos por una película, son redondos y están grabados con la “cruz de Bayer” en un lado.  

  

Color  

Grabado  

Lado 2  

NDC 50419-xxx-xx  

Frasco de 90  

Blíster de 42  

0.5 mg  

Blanca  

0.5 R  

250-01  

250-03  

1 mg  

Amarillo pálido  

1 R  

251-01  

251-03  

1.5 mg  

Naranja amarillento  

1.5 R  

252-01  

252-03  

2 mg  

Anaranjado pálido  

2 R  

253-01  

253-03  

2.5 mg  

Rojo anaranjado  

2.5 R  

254-01  

254-03  

16.2 Almacenamiento  

Almacenar a no más de 30°C.  

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES  

Ver etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (Guía del medicamento).  

Toxicidad embriofetal  

Informe a las pacientes sobre el riesgo de daños al feto cuando se usa Adempas durante el embarazo [ver Precauciones específicas (5.1) y Uso en poblaciones especiales (8.1)]. Informe a las mujeres con capacidad reproductiva que usen anticoncepción eficaz y que se comuniquen de inmediato con el médico si sospechan que pueden estar embarazadas.    

  

Otros riesgos asociados con Adempas   

  • Informe a los pacientes sobre las contraindicaciones de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico o con inhibidores de PDE-5.   

  • Informe a los pacientes sobre el posible riesgo de o signo de hemoptisis y recomiende que informen cualquier signo posible de hemoptisis a sus médicos.  

  • Informe a los pacientes sobre la posología, el ajuste de dosis y el mantenimiento de Adempas.  

  • Informe a los pacientes sobre las actividades que pueden afectar la farmacología de Adempas (inhibidores fuertes del CYP de múltiples vías e inhibidores de gp-P/BCRP y tabaquismo). Los pacientes deben informar todos los medicamentos actuales y los nuevos medicamentos a su médico.  

  • Recomiende a los pacientes que no tomen antiácidos en el lapso de 1 hora de tomar Adempas  

  • Informe a los pacientes que Adempas puede ocasionar mareos, que afectan la capacidad de conducir y utilizar máquinas [ver Reacciones adversas (6.1)]. Deben saber cómo reaccionan a Adempas antes de conducir o de operar maquinaria y, si es necesario, consultar al médico.  


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