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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
ANASTROZOL COMPRIMIDO RECUBIERTO 1 mg
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
FRESENIUS -KABI/ SANDERSON S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 244- San Joaquín.
Comuna:
Santiago
Telefono / Fax:
(056) 02 24627000 / (056) 02 5516553
Email / Sitio Web:
ulises.santana@fresenius-kabi.cl / www.sanderson.cl

Accion Farmacologia:
- Antineoplásico
Principios Activos:
- anastrozol
Patologias:
- Cáncer de mama
Descripcion:

Anastrozol Comprimido Recubierto

 

 

 

 

DESCRIPCIÓN

Las tabletas de anastrozol para la administración oral contienen 1 mg de anastrozol, un inhibidor de la aromatasa no esteroidal. Está químicamente descrito como l ,3-Benzenediacetonitrilo, a, a, a ', a'-tetrametil-5-(1H-l, 2,4-triazol-1-ilmetil). Su fórmula molecular es C l7H l9 N 5 y su fórmula estructural es:

 

 

 

 

Anastrozol es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino con un peso molecular de 293,4. El Anastrozol tiene una solubilidad acuosa moderada (0,5 mg / ml a 25 ° C); la solubilidad es independiente del pH en el rango fisiológico. El Anastrozol es soluble en cloruro de metileno y acetato de etilo; muy poco soluble en agua, insoluble en n-hexano.

 

Las tabletas de anastrozol son de color blanco a blanquecino, circulares recubiertas, biconvexas, con la inscripción "DB02" en una cara y lisos por el otro lado

 

COMPOSICIÓN:

Cada comprimido recubierto contiene:

Anastrozol 1 mg

Excipientes:  Lactosa  monohidratada,  almidón  glicolato  de  sodio,  estearato  de

magnesio, povidona K-30, Opadry® Blanco (hipromelosa, dioxido de titanio, macrogol 400), c.s.

 

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

El crecimiento de muchos cánceres de mama se estimula o mantiene por los estrógenos. El tratamiento del cáncer de mama se cree que es hormonalmente sensible (es decir, receptor es de estrógenos y / o de progesterona positivo o receptor desconocido) se han incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógenos (ovariectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (anti-estrógenos y los progestágenos) .Estas intervenciones llevan a la disminución de la masa tumoral o progresión del retraso del crecimiento tumoral en algunas mujeres.

 

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el mismo tejido del cáncer puede ser conseguido por inhibidores específicos de la enzima aromatasa.

 

El Anastrozol es un potente inhibidor selectivo no esteroidal de la aromatasa. Reduce significativamente las concentraciones de estradiol en el suero y no tiene ningún efecto detectable sobre la formación de los corticoides adrenales o aldosterona.

 

FARMACODINAMIA

Efectos sobre el estradiol

Las concentraciones séricas medias de estradiol fueron evaluadas en múltiples ensayos con dosis diarias de 0,5, 1, 3, 5 y 10 mg de anastrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Se encontró una supresión clínicamente significativa del estradiol sérico con todas las dosis. Las dosis de 1 mg o mayor resultó en la supresión de las concentraciones séricas medias de estradiol al límite inferior de la detección (3,7 pmol / L). La dosis diaria recomendada de anastrozol 1 mg redujo el estradiol en aproximadamente un 70% dentro de las 24 horas y de aproximadamente un 80% después de 14 días de la dosificación diaria. La supresión de estradiol sérico se mantuvo durante 6 días después de la cesación de la dosis única diaria con anastrozol 1 mg.

 

El efecto de anastrozol en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado o temprano no se ha estudiado. Debido a que la aromatización de los andrógenos suprarrenales no es una fuente importante de estradiol en las mujeres premenopáusicas, no se espera que se disminuyan los niveles de estradiol en mujeres premenopáusicas.

 

Efecto de los corticosteroides

En ensayos de dosis múltiples diarias con 3, 5 y 10 mg, se evaluó la selectividad de anastrozol mediante el examen de los efectos sobre la síntesis de corticosteroides. Para todas las dosis, el anastrozol no afectó la secreción de cortisol o de aldosterona basal o en respuesta a la ACTH. No es necesaria una terapia de reemplazo con mineralocorticoides o glucocorticoides con anastrozol.

 

Otros efectos endocrinos

En múltiples ensayos de dosificación diaria con 5 y 10 mg, se midió la hormona estimulante de la tiroides (TSH), durante la administración de anastrozol; no hubo un aumento de TSH. El anastrozol no posee actividad en la progesterona, andrógeno o estrógenos de manera directa en los animales, pero si perturba los niveles circulantes de progesterona, andrógenos y estrógenos.

 

FARMACOCINÉTICA:

Absorción

La inhibición de la actividad de la aromatasa se debe principalmente al anastrozol, el fármaco original. La absorción de Anastrozol tiene una concentración plasmática máxima rápida y normalmente se producen dentro de las 2 horas de la administración en condiciones de ayuno. Los estudios con fármaco radiomarcado han demostrado que el anastrozol por vía oral se absorbe bien en la circulación sistémica. Los alimentos reducen la velocidad pero no la magnitud global de la absorción de anastrozol. La media de la Cmax de anastrozol disminuyó en un 16% y el Tmax medio se retrasó 2-5 horas cuando se administró anastrozol 30 minutos después de las comidas. La farmacocinética de anastrozol es lineal en el rango de dosis de 1 a 20 mg, y no cambia con dosis repetidas. La farmacocinética del Anastrozol fue similar en pacientes y voluntarios sanos.

 

Distribución

Los niveles de equilibrio del estado de plasma son aproximadamente 3 a 4 veces mayores que las observadas después de una dosis única de anastrozol. Las concentraciones plasmáticas logran un estado estable en los niveles alrededor de los 7 días con una dosis única diaria. El Anastrozol se une en un 40% a las proteínas plasmáticas con un rango terapéutico.

 

 

Metabolismo

El metabolismo de anastrozol se produce por N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación. Tres metabolitos del anastrozol (triazol, un conjugado glucurónido de hidroxi-anastrozol, y un conjugado glucurónido de anastrozol en sí) se han identificado en el plasma humano y en la orina. El metabolito circulante principal de anastrozol, triazol, carece de actividad farmacológica. El Anastrozol inhibió reacciones catalizadas por el citocromo P450 1A2, 2C8 / 9 y 3A4 in vitro con valores de Ki, que fueron aproximadamente 30 veces superiores a la media en estado de equilibrio los valores de Cmax observados después de una dosis de 1 mg al día. El Anastrozol no tuvo ningún efecto inhibitorio sobre las reacciones catalizadas por el citocromo P450 2A6 y 2D6 in vitro. La administración de una única dosis de 30 mg / kg o múltiple de 10 mg / kg de dosis de anastrozol a sujetos sanos no tuvo efectos sobre el aclaramiento de antipirina o la recuperación urinaria de metabolitos de antipirina.

 

Excreción

 

Ochenta y cinco por ciento del anastrozol radiomarcado se recuperó en las heces y la orina. El metabolismo hepático cuenta con aproximadamente el 85% de la eliminación de anastrozol. La eliminación renal representa aproximadamente el 10% del aclaramiento total. La eliminación de vida media de anastrozol es de 50 horas.

 

Población Especial: Efecto del sexo y edad

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en mujeres voluntarias posmenopáusicas y en pacientes con cáncer de mama. No se observaron efectos en la edad en el rango de <50 y> 80 años.

 

Efecto de la Raza

Los niveles séricos de estradiol y sulfato de estrona fueron similares entre las mujeres caucásicas posmenopáusicas y japonesas que recibieron 1 mg de anastrozol al día durante 16 días. El estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de Anastrozol medio mínimo en mujeres japonesas y caucásicas posmenopáusicas fueron de 25,7 y 30,4 ng / mL respectivamente.

 

Efecto de la insuficiencia renal

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en sujetos con insuficiencia renal. El aclaramiento renal de anastrozol disminuyó proporcionalmente con el aclaramiento de creatinina y fue de aproximadamente 50% menor en los voluntarios con insuficiencias renales graves (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1.73m 2) en comparación con los controles. El aclaramiento total se redujo sólo en un 10%. No es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal. [Ver

 

Dosis y Administración y Uso en poblaciones específicas]

 

Efecto de la insuficiencia hepática

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en sujetos con cirrosis hepática relacionada con el abuso del alcohol. El aclaramiento oral aparente (CL / F) de Anastrozol fue de aproximadamente 30% menos en sujetos con cirrosis hepática estable que en los sujetos control con función hepática normal. Sin embargo, estas concentraciones plasmáticas se mantuvieron dentro de los rangos de valores observados en sujetos normales. El efecto de la insuficiencia hepática grave no ha sido estudiado. No es necesario ajustar la dosis necesaria para la cirrosis hepática estable. [Ver Dosis y Administración y Uso en poblaciones específicas]

 

ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas

Un estudio multicéntrico, doble ciego (ATAC) asignó al azar de 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable al tratamiento adyuvante con anastrozol 1 mg al día, 20 mg de tamoxifeno al día, o una combinación de los dos tratamientos durante cinco años o hasta la recurrencia de la enfermedad. El objetivo primario del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo de ocurrencia de una recurrencia a distancia o local, o cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa). Los objetivos secundarios del estudio incluyeron supervivencia libre de enfermedad a distancia, la incidencia de cáncer de mama contralateral y la supervivencia global. Con una mediana de seguimiento de 33 meses, la combinación de anastrozol y tamoxifeno no mostró ningún beneficio en la eficacia en comparación con el tamoxifeno en todos los pacientes, así como en los receptores positivos de la subpoblación hormonas. Esta parte del tratamiento se suspendió a partir del ensayo.

Características demográficas y basales fueron similares entre los tres grupos de tratamiento (ver Tabla 1).

 

Tabla 1 - Características demográficas y de referencia para el ensayo ATAC

 

Características

Anastrozol

1

Tamoxifeno

de

Anastrozol 1 mg

demográficas

mg

 

20 mg

 

más

 

(* N = 3125)

 

(* N = 3116)

 

Tamoxifeno   20

 

 

 

 

 

mg **

 

 

 

 

 

(* N = 3125)

Media de edad (años)

64.1

 

64.1

 

64.3

 

 

 

 

 

 

Rango de edad (años)

38,1 a 92,8

 

32,8 a 94,9

 

37,0 a 92,2

Distribución por edad (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

<45 años.

0.7

 

0.4

 

0.5

 

 

 

 

 

 

45 a 60 años.

34.6

 

35.0

 

34.5

> 60 <70 años.

38.0

 

37.1

 

37.7

> 70 años.

26.7

 

27.4

 

27.3

Media de peso (kg)

70.8

 

71.1

 

71.3

Estado de los receptores (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Positivo 1

83.5

 

83.1

 

84.0

 

 

 

 

 

 

Negativa 2

7.4

 

8.0

 

7.0

Otros 3

8.8

 

8.6

 

9.0

 

Otros Tratamientos (%) antes de la aleatorización

 

 

Mastectomía

47.8

47.3

48.1

 
 

Conservación de  Mama 4

52.3

52.8

51.9

 

Cirugía axilar

95.5

95.7

95.2

 

 

 

 

 

 

Radioterapia

63.3

62.5

61.9

 

 

 

 

 

 

Quimioterapia

22.3

20.8

20.8

 

 

 

 

 

 

Neoadyuvante tamoxifeno

1.6

1.6

1.7

 

Tamaño del tumor primario (%)

 

 

 

 

T1

(<2 cm)

63.9

62.9

64.1

 

T2

(> 2 cm y 5 cm <)

32.6

34.2

32.9

 

 

 

 

 

 

 

T3

(> 5 cm)

2.7

2.2

2.3

 

 

 

 

 

 

Estado ganglionar (%)

 

 

 

 

Ganglios positivos

34.9

33.6

33.5

 

1-3 (# de nodos)

24.4

24.4

24.3

 

4-9

 

7.5

6.4

6.8

 

 

 

> 9

2.9

2.7

2.3

 
 

El grado del tumor (%)

 

 

 

 

Bien diferenciado

20.8

20.5

21.2

 

Moderadamente diferenciado

46.8

47.8

46.5

 

 

 

 

 

 

Mal / indiferenciado

23.7

23.3

23.7

 

 

 

 

 

 

No fue evaluado / registrados

8.7

8.4

8.5

 

 

Incluye los pacientes que fueron receptores de estrógeno (ER) positivo o receptor de progesterona (PgR) positiva, o ambos positivos

2 Incluye los pacientes con ambos ER  negativos y estado del receptor PgR negativo

 

3 Incluye todas las demás combinaciones de ER y el estado del  receptor PgR desconocido

 

Entre los pacientes que tenían conservación de la mama, la radioterapia se administró a 95,0% de los pacientes en el grupo con anastrozol, 94,1% en el grupo de tamoxifeno y el 94,5% en el grupo de anastrozol más tamoxifeno.

 

* N = Número de pacientes asignados al tratamiento al azar

 

** El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficio de la eficacia a los 33 meses de seguimiento

 

Los pacientes en el grupo de monoterapia con el ensayo ATAC fueron tratados durante una media de 60 meses (5 años) y seguidos durante una media de 68 meses. La supervivencia libre de enfermedad en la intención de tratar a la población fue significativamente mejor [Razón de riesgo (HR) = 0,87, IC 95%: 0,78, 0,97, P = 0,0127 en el grupo de anastrozol en comparación con el grupo con tamoxifeno. La subpoblación de hormonas con receptor positivo representa alrededor del 84% de los pacientes incluidos en el ensayos, la supervivencia libre de enfermedad fue también significativamente mejor (HR = 0,83, IC 95%: 0,94, 0,73 p = 0,0049) en el grupo con anastrozol en comparación con el grupo con tamoxifeno.

 

Los datos de supervivencia a los 68 meses de seguimiento se presentan en la Tabla 3.

 

En el grupo de pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante previa (N = 698 para anastrozol y N = 647 para tamoxifeno), la razón de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad fue de 0,91 (IC 95%: 0,73 a 1,13) en el grupo de anastrozol en comparación con el grupo de tamoxifeno.

 

La frecuencia de los eventos individuales en la población con intención de tratamiento y la subpoblación con receptores positivos a la hormona se describen en la Tabla 2.

 

Tabla 2 - Todos los Eventos de recurrencia y muerte *

 

población  con

intención

Subpoblación

con

 

 

de tratamiento

 

Receptores

hormonales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

positivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anastrozol

 

Tamoxifeno

Anastrozol

 

Tamoxifeno

 

 

 

 

1 mg

 

20 mg

1 mg

 

20

 

 

 

 

 

 

(N = 3125)

 

(N = 3116)

(N = 2618)

 

mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 2598)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número

(%)   de   los Número

(%)

de

los

 

 

 

 

pacientes

 

 

pacientes

 

 

 

 

Mediana

 

de

la

60

60

60

60

 

 

duración

 

del

 

 

 

 

 

 

 

 

tratamiento (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

Eficacia

 

de

la

68

68

68

68

 

 

mediana

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

seguimiento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recurrencia

 

loco-

119 (3.8)

149 (4.8)

76 (2.9)

101 (3.9)

 

regional"

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cáncer

de

mama

35 (1.1)

59 (1.9)

26 (1.0)

54 (2.1)

 

contralateral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Invasivo

 

 

 

27 (0.9)

52 (1.7)

21 (0.8)

48 (1.8)

 

carcinoma  Ductal  in

8 (0.3)

6 (0.2)

5 (0.2)

5 (0.2)

 

situ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Desconocida

 

 

0

1 (<0,1)

0

1 (<0,1)

 

Recurrencia

 

a

324 (10.4)

375 (12.0)

226 (8.6)

265 (10.2)

 

distancia a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muerte

 

 

por

411 (13.2)

420 (13.5)

296 (11.3)

301 (11.6)

 

cualquier causa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muerte

por

cáncer

218 (7.0)

248 (8.0)

138 (5.3)

160 (6.2)

 

de mama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muerte

por

otra

193 (6.2)

172 (5.5)

158 (6.0)

141 (5.4)

 

razón

(incluyendo

 

 

 

 

 

 

 

 

desconocidas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a pacientes pueden caer en más de una categoría. N = Número de pacientes asignados al azar

 

* El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficios en la eficacia a 33 meses de seguimiento

 

Tabla 3 - Tabla 9 - Resumen de eficacia ATAC

 

 

 

 

 

Población  con

intención  de

Subpoblación con receptores

 

 

 

Tratamiento

 

hormonales positivos

 

 

 

Anastrazol

 

Tamoxifeno

Anastrazol

Tamoxifeno

 

 

 

1 mg

 

20mg

1 mg

20mg

 

 

 

(N= 3125)

 

(N= 3116)

(N=2618)

(N=2598)

 

 

 

Número de eventos

 

 

Supervivencia

575

 

651

424

497

libre

de

 

 

 

 

 

enfermedad

 

 

 

 

 

Razón

de

0.87

 

 

0.83

 

riesgo

 

0.78 a 0.97

 

0.73 a 0.94

 

IC

del  95%

2

0.0127

 

 

0.0049

 

caras

 

 

 

 

 

 

p-valor

 

 

 

 

 

 

Supervivencia

500

 

530

370

394

libre

de

 

 

 

 

 

enfermedad

 

 

 

 

 

distante

 

 

 

 

 

 

Razón

de

0.94

 

 

0.93

 

riesgo

 

0.83 a 1.06

 

0.80 a 1.07

 

IC

95%

2

 

 

 

 

 

caras p-valor

 

 

 

 

 

Supervivencia

411

 

420

296

301

global

 

 

 

 

 

 

Razón

de

0.97

 

 

0.97

 

riesgo

 

0.85 a 1.12

 

0.83 a 1.14

 

IC

95%

2

 

 

 

 

 

caras p-valor

 

 

 

 

 

 

* El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficio de la eficacia a 33 meses de seguimiento.

 

Terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado

 

Dos estudios clínicos doble-ciego, bien controlados con un diseño similar (0030, un estudio de América del Norte y el 0027, un estudio principalmente europeo) se llevaron a cabo para evaluar la eficacia de anastrozol frente al tamoxifeno como terapia de primera línea de receptores positivos de hormonas, o por receptores desconocido localmente de cáncer de mama metastásico o avanzado en mujeres posmenopáusicas. Un total de 1021 pacientes entre las edades de 30 y 92 años fueron aleatorizados para recibir tratamiento según el ensayo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 1 mg de anastrozol una vez al día o 20 mg de tamoxifeno una vez al día. Los criterios principales para ambos ensayos fueron el tiempo hasta la progresión del tumor, la tasa de respuesta objetiva del tumor, y la seguridad.

 

La demografía y las características basales, incluyendo los pacientes que tenían enfermedades medibles y no medibles, los pacientes que recibieron terapia adyuvante anteriores, la localización de la enfermedad metastásica y el origen étnico fueron similares para los dos grupos de tratamiento en ambos ensayos. La siguiente tabla resume el estado del receptor de la hormona en la entrada para todos los pacientes aleatorizados en los ensayos 0030 y 0027.

 

Tabla 4: Características demográficas y otras características de referencia:

 

Número (%) de los sujetos

ensayo 0030

 

 

 

ensayo 0027

 

Anastrozol

Tamoxifeno

Anastrozol

Tamoxifeno

 

 

1 mg

20 mg

1 mg

20 mg

 

 

 

 

 

 

Estado del Receptor

 

(N = 171)

(N = 182)

(N = 340)

(N = 328)

 

 

 

 

 

 

RE + y / o

 

151

162 (89.0)

154 (45.3)

144 (43.9)

RPg +

 

(88.3)

 

 

 

ER

 

 

 

 

 

desconocida,

 

 

 

 

 

PgR

 

 

 

 

 

Desconocida

 

19 (11.1)

20 (11.0)

185 (54.4)

183 (55.8)

 

ER = receptor de estrógeno:; PgR = receptor de progesterona

 

Para los criterios principales de valoración, el ensayo 0030 mostró que anastrozol tenían una ventaja estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno (p = 0,006) para el tiempo de la progresión del tumor, las tasas de respuesta objetiva del tumor fueron similares para anastrozol y tamoxifeno. El ensayo 0027 mostró que anastrozol y tamoxifeno tenían tasas similares de respuesta objetiva del tumor y el tiempo hasta la progresión tumoral (ver Tabla 5

 

En la Tabla 5 se resumen los resultados del ensayo 0030 y el 0027 para los criterios de valoración de eficacia principal

 

 

 

Punto final

 

 

Ensayo 0030

Ensayo 0027

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tamoxifeno

Anastrozol

Anastrozol

 

 

Tamoxifeno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1mg

20mg

1mg

20mg

 

 

 

 

 

 

n = 171

n = 182

n = 340

n = 328

 

 

Tiempo hasta la progresión (TTP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La mediana (TTP) Meses

11.1

5.6

8.2

8.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número

(%)

de

los

114 (67%)

138 (73%)

249 (73%)

247 (75%)

 

 

pacientes

 

 

que

 

 

 

 

 

 

progresaron

 

 

 

 

 

 

 

 

Razón de riesgo (LCL) 1

1,42 (1,15)

 

1.01 (0.87)

 

 

 

2-lados del 95% IC

 

1,11 (1,82)

 

(0.85, 1.20)

 

 

 

valor- p 2

 

 

 

0,006

 

0.920

 

 

 

Mejor rango de respuesta al objetivo

 

 

 

 

 

Número

(%)

de

los

 

 

 

 

 

 

sujetos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Con CR + PR

 

 

36

31

112

107

 

 

 

 

 

 

(21,1%)

(17,0%)

(32,9%)

(32,6%)

 

 

Rango impar (LCL) 3

 

1.30 (0.83)

 

1.01 (0.77)

 

 

CR = Respuesta completa

 

PR = Respuesta Parcial

IC = Intervalo de Confianza

LCL = Límite inferior de confianza

1 Tamoxifeno: Anastrozol

 

2 ranking de logaritmo a Dos caras

 

3 anastrozol: Tamoxifeno

 

Los resultados de las variables secundarias de tiempo para el fracaso del tratamiento, la duración de la respuesta del tumor, y la duración del beneficio clínico apoyan los resultados de las variables de eficacia primaria. Hubo pocas muertes ocurridas durante el tratamiento en ambos ensayos como para extraer conclusiones sobre las diferencias de la supervivencia global.

 

Terapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tenían progresión de la enfermedad tras la terapia con Tamoxifeno

 

El Anastrozol fue estudiado en dos ensayos clínicos bien controlados (0004, un estudio Norteamericano , 0005, un estudio principalmente europeo) en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tuvieron una progresión de la enfermedad después del tratamiento con tamoxifeno, ya sea para el cáncer de mama temprano o avanzado. Algunos de los pacientes habían recibido tratamiento citotóxico anterior. La mayoría de los pacientes fueron ER-positivo, una fracción más pequeña fue ER-desconocido o ER-negativos, los pacientes ER-negativo eran elegibles sólo si hubieran tenido una respuesta positiva al tamoxifeno. Los pacientes elegibles con y sin enfermedad medible fueron aleatorizados para recibir una dosis diaria única de 1 mg o 10 mg de anastrozol o el acetato de megestrol 40 mg cuatro veces al día. Los estudios fueron doble ciego con respecto a anastrozol. El tiempo hasta la progresión y la respuesta objetiva (sólo los pacientes con enfermedad medible podrían considerarse respondedores parciales) fueron las variables principales de eficacia. Las tasas de respuesta objetiva se calcularon sobre la base de los criterios de la Unión International de Control del Cáncer (UICC). También se calcularon la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas) , la tasa de progresión y la supervivencia.

 

Los dos ensayos incluyeron más de 375 pacientes; datos demográficos y otras características basales fueron similares para los tres grupos de tratamiento en cada ensayo. Los pacientes en el ensayo de 0005 habían respondido mejor al tratamiento con tamoxifeno anteriormente. De los pacientes que habían entrado en la terapia previa con tamoxifeno para la enfermedad avanzada (58% en el Ensayo 0004 y el 57% en el Ensayo 0005), el 18% de estos pacientes en el ensayo 0004 y el 42% en el Ensayo 0005 fueron notificados por el investigador principal que habían respondido. En el Ensayo 0004, el 81% de los pacientes con ER positivo, 13% eran ER-desconocido, y 6% de ER-negativo. En el Ensayo 0005, el 58% de los pacientes con ER positivos, 37% eran ER-desconocido, y el 5% ER negativo. En el Ensayo 0004, el 62% de los pacientes tenían enfermedad medible, frente al 79% en el Ensayo 0005. Los sitios de metástasis fueron similares entre los grupos de tratamiento para cada ensayo. En promedio, el 40% de los pacientes tenían metástasis de tejidos blandos, el 60% tenían metástasis en los huesos, y el 40% tenía metástasis visceral (15% del hígado).

 

Los resultados de eficacia de los dos estudios fueron similares a los presentados en la tabla 6, en ambos estudios no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a cualquiera de los parámetros de eficacia que se encuentran enlistados en la tabla a continuación.

 

 

Tabla 6: Resultados de eficacia del tratamiento de segunda línea

 

 

 

 

Anastrozol

Acetato

de

 

Anastrozol

 

 

 

megestrol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

 

10 mg

160 mg

 

 

mg

 

 

 

 

 

 

Trial 0004

 

 

 

 

 

 

(América del Norte)

(N

=

(N = 130)

(N = 128)

 

 

 

128)

 

 

 

 

 

Siga mediana de seguimiento (meses) *

31.3

 

30.9

32.9

 

 

Mediana  del  tiempo  hasta  la  muerte

29.6

 

25.7

26.7

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

 

Probabilidad de 2 Años de Supervivencia

62.0

 

58.0

53.1

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Mediana  del  tiempo  hasta  la  progresión

5.7

 

5.3

5.1

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

 

Objetivo de respuesta

 

 

 

 

 

 

(Todos los pacientes) (%)

12.5

 

10.0

10.2

 

 

Enfermedad  estable  durante  más  de  24

35.2

 

29.2

32.8

 

 

semanas (%)

 

 

 

 

 

 

Progresión (%)

86.7

 

85.4

90.6

 

 

Trial 0005

 

 

 

 

 

 

(Europa, Australia, Sud Africa)

(N

=

(N = 118)

(N = 125)

 

 

 

135)

 

 

 

 

 

Mediana de seguimiento (meses) *

31.0

 

30.9

31.5

 

 

Mediana  del  tiempo  hasta  la  muerte

24.3

 

24.8

19.8

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

 

Probabilidad de 2 Años de Supervivencia

50.5

 

50.9

39.1

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Mediana  del  tiempo  hasta  la  progresión

4.4

 

5.3

3.9

 

 

(meses)

 

 

 

 

 

 

Objetivo de respuesta

 

 

 

 

 

 

(Todos los pacientes) (%)

12.6

 

15.3

14.4

 

 

Enfermedad  estable  durante  más  de  24

24.4

 

25.4

23.2

 

 

semanas (%)

 

 

 

 

 

 

Progresión (%)

91.9

 

89.8

92.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Los pacientes sobrevivientes

 

Cuando los datos de los dos ensayos controlados se combinan, las tasas de respuesta objetiva y mediana del tiempo hasta la progresión y la muerte fueron similares en los pacientes asignados al azar a anastrozol 1 mg y el acetato de megestrol. En estos datos, no hay indicios de que 10 mg de anastrozol sean superiores a 1 mg de anastrozol.

 

Tabla 7: Resultados combinados de eficacia de los tratamientos de segunda línea

 

 

Ensayos 0004 y 0005

 

Anastrozol

Anastrozol

Acetato

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megestrol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Datos combinados)

 

1 mg

10 mg

160 mg

 

 

 

 

 

N = 263

N = 248

N = 253

 

 

 

Tiempo medio a

 

26.7

25.5

22.5

 

 

 

Muerte (meses)

 

 

 

 

 

 

 

2 años de supervivencia

 

56.1

54.6

46.3

 

 

 

Probabilidad (%)

 

 

 

 

 

 

 

El tiempo medio a

 

4.8

5.3

4.6

 

 

 

Progresión

 

 

 

 

 

 

 

Objetivo  de  respuesta  (todos

los

12.5

12.5

12.3

 

 

 

pacientes) (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las tasas de respuesta objetiva y tiempo medio hasta la progresión y la muerte con anastrozol 1 mg fueron similares al acetato de megestrol para las mujeres mayores o menores de 65 años. Hubo pocos pacientes no-blancos en el estudio como para sacar conclusiones sobre las diferencias de las respuestas entre razas.

 

 

INDICACIONES Y USO

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres post menopaúsicas cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con tamoxifeno u otros antiestrogénicos.

No se ha demostrado la eficacia de anastrozol en pacientes con receptores de estrógeno negativos, a menos que hayan presentado previamente una respuesta clínica positiva al tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo incipiente en mujeres postmenopáusicas con receptores de estrógenos positivos que no puedan recibir un tratamiento con tamoxifeno debido a un elevado riesgo de tromboembolia o anormalidades endometriales.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama incipiente en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos que han recibido un tratamiento adyuvante con el tamoxifeno durante 2 a 3 años.

 

CONTRAINDICACIONES

El embarazo y las mujeres premenopáusicas

Anastrozol puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada y no ofrece ningún beneficio clínico para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama. El anastrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con anastrozol. Si se utiliza Anastrozol durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto o del riesgo potencial de pérdida del embarazo. [Véase Uso en poblaciones específicas]

 

Hipersensibilidad

El anastrozol está contraindicado en cualquier paciente que haya mostrado una reacción de hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los excipientes. Dentro de las reacciones observadas se incluyen anafilaxis, angioedema y urticaria. [Ver

 

Reacciones Adversas

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Evento cardiovascular Isquémico

En las mujeres con las enfermedades cardiacas isquémicas pre-existentes, se observó una mayor incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares con anastrozol en el ensayo ATAC (17% de los pacientes con anastrozol y el 10% de los pacientes con tamoxifeno). Considere los riesgos y beneficios de la terapia de anastrozol en pacientes con las enfermedades cardiacas isquémicas pre-existentes. [Ver Reacciones Adversas]

 

Efectos en los huesos

Los resultados del estudio ATAC del subestudio de los huesos a los 12 y los 24 meses demostró que los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una reducción media de la densidad mineral ósea tanto en la columna lumbar como en la cadera total (BMD) en comparación con el valor basal. Los pacientes que reciben tamoxifeno tenían un aumento medio en la BMD tanto la columna lumbar como en la cadera total en comparación con la BMD basal.

 

Colesterol

Durante el ensayo ATAC, hubo un aumento en los informes de colesterol sérico elevado en los pacientes que recibieron anastrozol en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno (9% frente al 3,5%, respectivamente).

 

TOXICOLOGÍA NO-CLÍNICA:

Carcinogénesis

Un estudio de carcinogénesis en ratas convencionales en dosis de 1.0 a 25 mg / kg / día (aproximadamente 10 a 243 veces la dosis máxima humana diaria recomendada en mg / m 2) que se administró por sonda oral durante un máximo de dos años reveló un aumento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma uterino y pólipos del estroma en hembras y adenomas tiroideos en machos a la dosis más alta. Un aumento relacionado a la dosis se observó en la incidencia de hiperplasia de ovario y de útero en las mujeres. A los 25 mg / kg / día, el nivel del plasma AUC0-24 horas en las ratas fue 110 a 125 veces más alto que el nivel exhibido en voluntarios posmenopáusicos a la dosis recomendada. Un estudio de carcinogenicidad por separado en ratones con dosis orales de 5 a 50 mg / kg / día (alrededor de 24 a 243 veces la máxima dosis humana diaria recomendada en mg / m 2) durante un máximo de dos años produjo un aumento en la incidencia de estroma ovárico benigno, de células epiteliales y tumores de la granulosa en todas las dosis. Un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de la hiperplasia de ovario también se observó en ratones hembras. Estos cambios en el ovario consideran los efectos específicos de los roedores a la inhibición de la aromatasa y son de dudosa importancia para los seres humanos. La incidencia de linfosarcoma fue mayor en los machos y hembras en la dosis más alta. A los 50 mg / kg / día, los niveles plasmáticos de AUC en ratones fueron de 35 a 40 veces más altos que el nivel exhibido en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada.

 

Mutagénesis

Anastrozol no ha demostrado ser mutagénico en ensayos in vitro (E. coli, bacterias y pruebas de Ames, ensayo de mutación genética CHO-K1) o clastogénico o in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) o in vivo (ensayo de micronúcleos en ratas).

 

Deterioro de la Fertilidad

La administración oral de anastrozol a ratas hembras (desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de embarazo) producen incidencia significativa de la infertilidad y la reducción del número de embarazos viables a 1 mg / kg / día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada en mg / m 2 base y 9 veces mayor que el AUC 0-24 h en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada). Pre-implantación de la pérdida de huevos o el feto se incrementó en dosis iguales o superiores a 0,02 mg / kg / día (aproximadamente una quinta parte de la dosis humana recomendada en mg / m 2). La recuperación de la fertilidad se observó después de un periodo de 5 semanas de no dosificación, que siguió a 3 semanas de dosificación. No se sabe si estos efectos observados en ratas hembras son indicativos de alteración en la fertilidad en humanos.

 

Estudios de dosis múltiples en ratas con  anastrozol durante 6 meses a dosis iguales o superiores a 1 mg / kg / día (lo que produce el plasma anastrozol C ssmax y AUC 0-24 horas que fueron 19 y 9 veces superiores a los valores respectivos se encuentran en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada) dio lugar a

 

la hipertrofia de los ovarios y la presencia de quistes foliculares. Además, se observaron cuello hiperplásicos en estudios de perros hembras en estudios de 6 meses que recibieron dosis iguales o superiores a 1 mg / kg / día (lo que produce

el plasma anastrozol C ssmax y AUC 0-24 horas que fueron 22 veces y 16 veces más alto que los valores respectivos encontrados en las mujeres posmenopáusicas con la dosis recomendada). No se sabe si estos efectos sobre los órganos reproductivos de los animales se asocian con alteración de la fertilidad en las mujeres premenopáusicas.

 

USO DE LA POBLACIÓN ESPECÍFICA:

Embarazo

Embarazo Categoría X [véase Contraindicaciones]

El Anastrozol puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada y no ofrece ningún beneficio clínico para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama. El anastrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. En el estudio con animales, el anastrozol causo problemas en la preñez, el aumento de la pérdida del embarazo, y los signos de retraso en el desarrollo fetal. No hay estudios del uso de anastrozol en mujeres embarazadas. Si se utiliza Anastrozol durante el embarazo, o si el paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.

 

Madres lactantes

No se sabe si el anastrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la tumorigenicidad del anastrozol mostrada en los estudios con animales, o la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

 

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de anastrozol en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

 

Uso geriátrico

En los estudios 0030 y 0027 alrededor del 50% de los pacientes eran mayores de 65 años. Los pacientes mayores de 65 años de edad tuvieron una mejor respuesta moderadamente a los tumores y el tiempo hasta la progresión del tumor que los pacientes menores de 65 años de edad, independientemente del tratamiento al azar. En los estudios 0004 y 0005 el 50% de los pacientes eran mayores de 65 años. Las tasas de respuesta y el tiempo de progresión fueron similares para los mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

 

Insuficiencia renal

Dado que sólo el 10% de anastrozol se excreta sin cambios por la orina, la insuficiencia renal no influye en el aclaramiento corporal total. El ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal no es necesario [véase Dosis y

 

Administración y Farmacología Clínica].

Insuficiencia hepática

Las concentraciones plasmáticas de anastrozol en los sujetos con cirrosis hepática se encontraban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales en todos los ensayos clínicos. Por lo tanto, un ajuste de dosis no es necesario en pacientes con cirrosis hepática estable. Anastrozol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Dosis y Administración y Farmacología Clínica].

 

REACCIONES ADVERSAS

Terapia adyuvante

Los datos de la reacción adversa de la terapia adyuvante se basan en el ensayo con adyuvante (ver Estudios clínicos). La duración media del tratamiento adyuvante para la evaluación de la seguridad fue de 59,8 meses y 59,6 meses para los pacientes que recibieron 1 mg de anastrozol y 20 mg de tamoxifeno, respectivamente. Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento o dentro de los 14 días siguientes a la finalización del tratamiento se presentan en la tabla 8.

 

Tabla 8 - Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento, o dentro de los 14 días siguientes a la finalización del tratamiento

 

Sistemas  del  cuerpo

y  de  eventos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adversos por término preferido COSTART *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anastrozol

1

Tamoxifeno   de

 

 

 

mg

 

 

 

20 mg

 

 

 

(N = 3092)

 

(N = 3094)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cuerpo como un todo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astenia

 

575

(19)

 

544

(18)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolor

 

533

(17)

 

485

(16)

 

Dolor de espalda

 

321

(10)

 

309

(10)

 

Dolor de cabeza

 

314

(10)

 

249

(8)

 

Dolor abdominal

 

271

(9)

 

276

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infección

 

285

(9)

 

276

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Accidentes

 

311

(10)

 

 

303

(10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome gripal

 

175

(6)

 

195

(6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolor de pecho

 

200

(7)

 

 

150

(5)

 

Neoplasma

 

162

(5)

 

 

144

(5)

 

Quiste

 

138

(5)

 

 

162

(5)

 

Cardiovasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatación

 

1104 (36)

 

1264 (41)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipertensión

 

402

(13)

 

 

349

(11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparato digestivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Res. 20885 del 23.11.2011

 

 

Náuseas

343

(11)

335

(11)

 
 

Estreñimiento

249

(8)

252

(8)

 

Diarrea

265

(9)

216

(7)

 

Dispepsia

206

(7)

169

(6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastornos gastrointestinales

210

(7)

158

(5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hematológicas y linfáticas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linfedema

304

(10)

341

(11)

 

Anemia

113

(4)

159

(5)

 

Metabólicos y nutricionales

 

 

 

 

 

 

 

Edema periférico

311

(10)

343

(11)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento de peso

285

(9)

274

(9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipercolesterolemia

278

(9)

108

(3.5)

 

Trastornos musculoesqueléticos

 

 

 

 

 

 

 

Artritis

512

(17)

445

(14)

 

Artralgia

467

(15)

344

(11)

 

Osteoporosis

325

(11)

226

(7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fractura

315

(10)

209

(7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolor en los huesos

201

(7)

185

(6)

 

Artrosis

207

(7)

156

(5)

 

Trastorno de la articulación

184

(6)

160

(5)

 

Mialgia

179

(6)

160

(5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema nervioso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresión

413

(13)

382

(12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insomnio

309

(10)

281

(9)

 

Mareos

236

(8)

234

(8)

 

Ansiedad

195

(6)

180

(6)

 

Parestesia

215

(7)

145

(5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratorias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Faringitis

443

(14)

422

(14)

 

 

 

 

 

 

 

Aumento de la tos

 

261 (8)

 

287 (9)

 

 

 

 

 

 

 

Disnea

 

234 (8)

 

237 (8)

 

Sinusitis

 

184 (6)

 

159 (5)

 

 

 

Bronquitis

167

(5)

153

(5)

 
 

Piel y apéndices

 

 

 

 

 

Erupción

333

(11)

387

(13)

 

Sudoración

145

(5)

177

(6)

 

 

 

 

 

 

 

Sentidos especiales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Catarata especificada

182

(6)

213

(7)

 

 

 

 

 

 

 

Urogenitales

 

 

 

 

 

Leucorrea

86 (3)

286

(9)

 

Infección del tracto urinario

244

(8)

313

(10)

 

dolor de pecho

251

(8)

169

(6)

 

 

 

 

 

 

 

Cáncer de mama

164

(5)

139

(5)

 

 

 

 

 

 

 

Vulvovaginitis

194

(6)

150

(5)

 

Hemorragia vaginal~

122

(4)

180

(6)

 

Vaginitis

125

(4)

158

(5)

 

 

COSTART Codificación de los signos por Tesauro de términos de reacción adversa. N = Número de pacientes que recibieron el tratamiento.

 

*   Un paciente puede haber tenido más de un evento adverso, incluyendo más de un evento adverso en el sistema mismo cuerpo.

 

~Hemorragia vaginal sin otro diagnóstico

 

**  El grupo combinado fue suspendido debido a la falta de eficacia a los 33 meses de seguimiento. Algunos eventos adversos y las combinaciones de efectos adversos se han especificado de forma prospectiva para el análisis, basado en las propiedades farmacológicas conocidas y efectos secundarios de los perfiles de los dos fármacos (ver Tabla 9).

 

Tabla 9: Número de pacientes con eventos adversos Pre especificados en un ensayo de ATAC1

 

 

Anastrozol N

Tamoxifeno N

Radio

IC

del

 

 

= 3092 (%)

= 3094 (%)

impar

95%

 

 

 

 

 

 

 

Bochornos

1104 (36)

1264 (41)

0.80

0,73

a

 

 

 

 

0,89

 

Eventos

1100 (36)

911 (29)

1.32

1.19-1.47

Musculoesqueléticos 2

 

 

 

 

 

Fatiga / astenia

575 (19)

544 (18)

1.07

0,94

a

 

 

 

 

1,22

 

 

 

 

 

 

 

Alteraciones del estado de

597 (19)

554 (18)

1.10

0,97

a

ánimo

 

 

 

1,25

 

 

 

Náuseas y vómitos

 

393

(13)

384

(12)

1.03

0,88

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,19

 

Todas las fracturas

 

315

(10)

209

(7)

1.57

1,30

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,88

 

Fracturas

de

la

columna

133

(4)

91

(3)

1.48

1,13

a

vertebral,  la  cadera  o  la

 

 

 

 

 

 

1,95

 

muñeca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muñeca

/

fracturas   de

67 (2)

50

(2)

 

 

 

Colles

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fracturas de la columna

43 (1)

22

(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las fracturas de cadera

28 (1)

26

(1)

 

 

 

Las cataratas

 

 

182

(6)

213

(7)

0.85

0,69

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,04

 

El sangrado vaginal

167

(5)

317

(10)

0.50

0,41

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,61

 

Isquémica

 

Enfermedad

127

(4)

104

(3)

1.23

0,95

a

Cardiovascular

 

 

 

 

 

 

 

1,60

 

Flujo vaginal

 

 

109

(4)

408

(13)

0.24

0,19

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tromboembólica

venosa

87 (3)

140

(5)

0.61

0,47

a

eventos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Profundo

 

 

eventos

48 (2)

74

(2)

0.64

0,45

a

tromboembólicos venosos

 

 

 

 

 

 

0,93

 

Isquémicos

 

 

62 (2)

88

(3)

0.70

0,50

a

cerebrovasculares evento

 

 

 

 

 

 

0,97

 

Cáncer endometrial 3

4 (0.2)

13

0.6)

0.31

0,10

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,94

 

 

1 pacientes con eventos múltiples en la misma categoría se cuentan una sola vez en esa categoría.

 

2 Se refiere a síntomas articulares, como alteraciones de las articulaciones, artritis, artrosis y artralgia.

 

3 Porcentajes calculados sobre el número de pacientes con un útero intacto al inicio del estudio.

 

Eventos cardiovasculares Isquémicos

 

Entre los grupos de tratamiento en la población total de 6.186 pacientes, no hubo diferencia estadísticamente significativa en eventos cardiovasculares isquémicos (4% anastrozol frente a 3% tamoxifeno). En la población general, la angina de pecho se reportó en 71 / 3092 (2,3%) pacientes del grupo de anastrozol y 51/3094

(1,6%) pacientes en el grupo de tamoxifeno; se reportaron infartos al miocardio en 37 / 3092 (1,2%) del grupo de pacientes con anastrozol y 34/3094 (1,1%) pacientes en el grupo con tamoxifeno.

 

En las mujeres con enfermedades isquémicas del corazón pre-existentes 465/6186 (7,5%), la incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares fue del 17% en pacientes tratados con anastrozol y de 10% en pacientes tratados con tamoxifeno. En esta población de pacientes, la angina de pecho se informó en 25/216 (11,6%) pacientes que recibieron anastrozol y 13/249 (5,2%) pacientes que recibieron tamoxifeno, el infarto al miocardio se informó en 2 / 216 (0,9%) pacientes que recibieron anastrozol y 8 / 249 (3,2%) pacientes que recibieron tamoxifeno.

 

Resultados en la densidad ósea mineral

Los resultados del estudio ATAC del subestudio óseo a los 12 y los 24 meses demostró que los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una reducción media tanto en la densidad mineral ósea (BMD) tanto en columna lumbar como en cadera total en comparación con el valor basal. Los pacientes que reciben tamoxifeno tenían un aumento medio de la BMD tanto en la columna lumbar como en la cadera total en comparación con la BMD basal.

 

Colesterol

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en la hipercolesterolemia (278 [9%]) en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno (108 [3,5%]).

 

Otras reacciones adversas

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un incremento en trastornos de las articulaciones (como la artritis, artrosis y artralgia), en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno. Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en la incidencia de las fracturas (especialmente las fracturas de la columna vertebral, cadera y muñeca) [315 (10%)] en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno [209 (7%)].

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una mayor incidencia del síndrome del túnel carpiano [78 (2,5%)] en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno [22 (0,7%)].

El sangrado vaginal fue más frecuente en los pacientes tratados con tamoxifeno frente a los pacientes tratados con anastrozol de 317 (10%) frente a 167 (5%), respectivamente.

 

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una menor incidencia de los sofocos, sangrado vaginal, flujo vaginal, cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos venosos y eventos cerebrovasculares isquémicos en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno.

 

Primera línea de tratamiento

Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento de los ensayos 0030 y 0027 durante o dentro de dos semanas del final del tratamiento se muestran en la tabla10.

 

Tabla 10: Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de al menos 5% en los ensayos 0030 y 0027

 

 

Sistema corporal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acontecimiento adverso

Número (%) de los sujetos

 

 

 

Anastrozol

El tamoxifeno

 

 

 

(N = 506)

(N = 511)

 

 

Todo el cuerpo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astenia

83

(16)

 

81

(16)

 

 

Dolor

70

(14)

 

73

(14)

 

 

El dolor de espalda

60

(12)

 

68

(13)

 

 

Dolor de cabeza

47

(9)

 

40

(8)

 

 

Dolor abdominal

40

(8)

 

38

(7)

 

 

Dolor de pecho

37

(7)

 

37

(7)

 

 

Síndrome gripal

35

(7)

 

30

(6)

 

 

Dolor pélvico

23

(5)

 

30

(6)

 

 

Cardiovasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatación

128 (25)

 

106 (21)

 

 

Hipertensión

25

(5)

 

36

(7)

 

 

Aparato digestivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas

 

 

94

(19)

 

 

106 (21)

 

 

Estreñimiento

 

 

47

(9)

 

 

66 (13)

 

 

Diarrea

 

 

40

(8)

 

 

33 (6)

 

 

Vómitos

 

 

38

(8)

 

 

36 (7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anorexia

 

 

26

(5)

 

 

46 (9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabólicos y nutricionales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Res. 20885 del 23.11.2011

 

Edema periférico

51

(10)

41

(8)

 

Músculo esquelético

 

 

 

 

 

Dolor en los huesos

54

(11)

52

(10)

 

Nervioso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mareos

30

(6)

22

(4)

 

 

 

 

 

 

 

Insomnio

30

(6)

38

(7)

 

 

 

 

 

 

 

Depresión

23

(5)

32

(6)

 

Hipertonía

16 (3)

26

(5)

 

Respiratorias

 

 

 

 

 

Aumento de la tos

55

(11)

52

(10)

 

 

 

 

 

 

 

Disnea

51

(10)

47

(9)

 

 

 

 

 

 

 

Faringitis

49

(10)

68

(13)

 

Piel y anejos

 

 

 

 

 

Erupción

38

(8)

34

(8)

 

Urogenitales

 

 

 

 

 

Leucorrea

9 (2)

31

(6)

 

 

aUn paciente puede haber tenido más de un evento adverso.

 

Experiencias adversas menos frecuentes en pacientes tratados con anastrozol l mg, ya sea en ensayo 0030 o del ensayo 0027 fueron similares a los reportados para la terapia de segunda línea.

 

Con base a los resultados de la terapia de segunda línea y del perfil de seguridad del tamoxifeno, la incidencia de 9 categorías de eventos adversos pre-especificados que podrían tener potenciales relaciones con las causas de una o de ambas terapias debido a su farmacología, se analizaron estadísticamente y se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento.

 

Tabla 11: Número de pacientes con reacciones adversas pre-especificadas en los ensayos 0030 y 0027

Número (n) y porcentaje de pacientes

Grupo de Eventos Adversos a

 

Anastrozol

Nolvadex

 

 

LMG

20mg

(N = 506)

(N = 511)

n (%)

n (%)

 

 

 

Depresión

 

 

 

23 (5)

32 (6)

Tumor Flare

 

 

 

15 (3)

18 (4)

 

18 (4)

33 (6)

Enfermedades Tromboembólicas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Venosa b

 

 

 

5

15

Coronaria y Cerebral c

13

19

 

 

 

 

 

 

Perturbación Gastrointestinales

 

 

 

170 (34)

196 (38)

 

 

 

 

 

 

Sofocos

 

 

 

134 (26)

118 (23)

Sequedad vaginal

9 (2)

3 (1)

 

 

 

 

 

 

Letargo

6 (1)

15 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sangrado Vaginal

 

 

 

5 (1)

11 (2)

 

 

 

 

 

 

Aumento de Peso

11 (2)

8 (2)

a pacientes puede haber tenido más de un evento adverso

 

b Incluye embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis venosa retiniana

 

c Incluye un infarto de miocardio, isquemia de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral e infarto cerebral

 

Tratamiento de segunda línea

 

Anastrozol fue generalmente bien tolerado en los dos ensayos clínicos controlados, (es decir, ensayos 0004 y 0005), con menos de 3,3% de los pacientes tratados con anastrozol y 4.0% de los pacientes tratados con acetato de megestrol de retiro del ensayo debido a un evento adverso.

 

El principal evento adverso, más común con anastrozol que con acetato de megestrol fue la diarrea. Los eventos adversos informados en más del 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en estos dos ensayos clínicos bien controlados, independientemente de la causalidad, se presentan a continuación:

 

Tabla 12 - Número (n) y porcentaje de pacientes con eventos adversos ~

 

 

Anastrazol

 

Anastrazol

 

Acetato

de

 

 

1 mg

 

10mg

 

Megestrol

 

 

 

(n= 262)

 

(n=246)

 

160mg

 

 

 

 

 

 

 

(n=253)

 

Evento

 

n

%

n

%

n%

 

Adverso

 

 

 

 

 

 

 

 

Astenia

 

42

(16)

33

(13)

47

(19)

 

Náuseas

 

41

(16)

48

(20)

28

(11)

 

Dolor

de

34

(13)

44

(18)

24

(9)

 

cabeza

 

 

 

 

 

 

 

 

Bochornos

 

32

(12)

29

(11)

21

(8)

 

Dolor

 

28

(11)

38

(15)

29

(11)

 

Dolor

de

28

(11)

26

(11)

19

(8)

 

espalda

 

 

 

 

 

 

 

 

Disnea

 

24

(9)

27

(11)

53

(21)

 

Vómitos

 

24

(9)

26

(11)

16

(6)

 

Aumento

de

22

(8)

18

(7)

19

(8)

 

la tos

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarrea

 

22

(8)

18

(7)

7 (3)

 

Estreñimiento

18

(7)

18

(7)

21

(8)

 

Dolor

 

18

(7)

14

(6)

18

(7)

 

abdominal

 

 

 

 

 

 

 

 

Anorexia

 

18

(7)

19

(8)

11

(4)

 

Dolor óseo

 

17

(6)

26

(12)

19

(8)

 

Faringitis

 

16

(6)

23

(9)

15

(6)

 

Mareos

 

16

(6)

12

(5)

15

(6)

 

Erupción

 

15

(6)

15

(6)

19

(8)

 

Sequedad de

15

(6)

11

(4)

13

(5)

 

boca

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

 

14

(5)

21

(9)

28

(11)

 

periférico

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolor pélvico

14

(5)

17

(7)

13

(5)

 

Depresión

 

14

(5)

6

(2)

5 (2)

 

Dolor  en

el

13

(5)

18

(7)

13

(5)

 

pecho

 

 

 

 

 

 

 

 

Parestesia

 

12

(5)

15

(6)

9 (4)

 

Hemorragia

6

(2)

4

(2)

13

(5)

 

 

 

vaginal

 

 

 

 

 

 

 

Aumento

de

4

(2)

9

(4)

30

(12)

Peso

 

 

 

 

 

 

 

Sudoración

4

(2)

3

(1)

16

(6)

Aumento

del

0

(0)

1

(0)

13

(5)

apetito

 

 

 

 

 

 

 

~Un paciente puede tener más de un evento adverso.

 

Otras reacciones adversas de menor frecuencia (2% a 5%), en pacientes tratados con anastrozol l mg, ya sea en ensayo 0004 o ensayo 0005 se enumeran a continuación. Estas reacciones adversas se enumeran por sistema corporal y se encuentran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada sistema del cuerpo independientemente de la causalidad evaluada.

 

Cuerpo en general: el síndrome de la gripe, fiebre, dolor de cuello, malestar,lesiones accidentales, infecciones

 

Cardiovasculares: Hipertensión, tromboflebitis

 

Hepática: aumento de gamma GT, aumento de SGOT, aumento de SGPT

 

Hematológicas: Anemia, leucopenia

 

Metabolismo y nutrición: aumento de fosfatasa alcalina, la pérdida de pesomedio, aumento en el nivel de colesterol séricos total en 0,5 mmol / L en pacientes tratados con anastrozol. Los aumentos en el colesterol LDL se ha demostrado que contribuyen a estos cambios.

 

Músculo esquelético: mialgia, artralgia, fractura patológica

 

Nervioso: Somnolencia, confusión, insomnio, ansiedad, nerviosismo

 

Respiratorias: sinusitis, bronquitis, rinitis

 

Piel y anexos: adelgazamiento del cabello, prurito

 

Urogenital: Infección del tracto urinario, dolor en los senos

 

La incidencia de los siguientes grupos de eventos adversos potencialmente causales relacionadas con una o ambas terapias debido a su farmacología, se analizaron estadísticamente: el aumento de peso, edema, enfermedad tromboembólica, trastornos gastrointestinales, sofocos y sequedad vaginal. Estos seis grupos, y los eventos adversos capturados en los grupos, se han definido de forma prospectiva. Los resultados se muestran en la tabla de abajo.

 

Tabla 13 - Número (n) y porcentaje de pacientes con reacciones adversas pre-existentes en los ensayos -0004 y 0005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anastrozol

1

Anastrozol

10

Acetato de megestrol

 

 

mg

 

mg

 

160 mg

 

 

Grupo   de

Eventos

(N = 262) n (%)

(N = 246) n (%)

(N = 253) n (%)

Adversos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbación

 

77 (29)

 

81

(33)

 

54

(21)

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sofocos

 

33 (13)

 

29

(12)

 

35

(14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema

 

 

 

19

(7)

 

28

(11)

35

(14)

 

 

 

 

 

 

 

Enfermedad tromboembólica

 

9 (3)

 

4 (2)

12

(5)

 

 

 

 

 

 

Sequedad vaginal

 

5 (2)

 

3 (1)

2 (1)

Aumento de Peso

 

4 (2)

 

10

(4)

30

(12)

 

Durante los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización conjunta se ha divulgado dolor / rigidez en asociación con el uso de anastrozol.

 

Anastrozol también puede estar asociado con la erupción incluyendo casos muy raros de trastornos mucocutáneos tales como eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. También se han reportado casos muy raros de reacciones alérgicas incluyendo angioedema, urticaria y anafilaxia en pacientes tratados con anastrozol.

 

INTERACCIONES DE LA DROGA

Tamoxifeno

Co-administración de anastrozol y tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama reduce la concentración plasmática de anastrozol en un 27%. Sin embargo, la coadministración de anastrozol y tamoxifeno no afectó la farmacocinética del tamoxifeno o N -desmetiltamoxifeno. Con una mediana de seguimiento de 33 meses, la combinación de anastrozol y tamoxifeno no mostró ningún beneficio en la eficacia en comparación con el tamoxifeno en todos los pacientes, así como en la subpoblación de hormonas de receptor positivo. Este grupo de tratamiento se suspendió a partir de este ensayo. [Véase Estudios clínicos]. Basándose en los resultados clínicos y farmacocinéticos del ensayo ATAC, el tamoxifeno no debe administrarse con anastrozol.

 

Estrógenos

Terapias que contienen estrógeno no deben ser utilizadas con anastrozol, ya que pueden disminuir su acción farmacológica.

 

Warfarina

En un estudio realizado en 16 voluntarios masculinos, anastrozol no alteró la exposición (medida por la Cmax y AUC) y la actividad anticoagulante (medida por el tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activada y tiempo de trombina), tanto EN R-y S-warfarina .

 

Citocromo P450 En base a los resultadosin vitroein vivo,es poco probable quela co-administración de anastrozol 1 mg afectará a otras drogas como resultado de la inhibición del citocromo P450 [ver Farmacología Clínica].

 

SOBREDOSIS

Los ensayos clínicos se han llevado a cabo con anastrozol, hasta 60 mg en una dosis única administrada a voluntarios varones sanos y hasta 10 mg al día administrado a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, estas dosis fueron bien toleradas. Una dosis única de anastrozol que resulta en síntomas amenazantes de la vida no ha sido establecida. En ratas, la letalidad se observó después de dosis orales únicas que fueron superiores a 100 mg / kg (unas 800 veces la dosis humana recomendada en mg / m 2) y se asoció con una severa irritación al estómago (necrosis, gastritis, úlceras, y hemorragia).

 

No hay un antídoto específico para sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático. En el tratamiento de una sobredosis, considere la posibilidad de que varios agentes pueden haber sido tomados. El vómito puede ser inducido si el paciente está alerta. La diálisis puede ser útil porque anastrozol no tiene una elevada unión a proteínas. Se indica soportes de apoyo para cuidados generales, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente.

 

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada

La dosis de anastrozol es una tableta de 1 mg una vez al día. Para los pacientes con cáncer de mama avanzada, el anastrozol debe continuar hasta la progresión tumoral.

 

Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano en mujeres posmenopáusicas, la duración óptima de la terapia es desconocida. En el ensayo ATAC el anastrozol se administró durante cinco años.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

No hubo cambios en la dosis recomendada para los pacientes con una insuficiencia hepática moderada a leve-. Anastrozol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. [Véase Uso en poblaciones específicas]

 

Pacientes con insuficiencia renal

No hubo necesidad de cambiar  la dosis para los pacientes con insuficiencia renal.

 

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

 

PRESENTACIÓN

Anastrozol, comprimidos recubiertos 30 unidades.

 

Almacenamiento

No conservar a temperatura superior a 30 º C.

 

Res. 20885 del 23.11.2011


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