Deprecated: mysql_connect(): The mysql extension is deprecated and will be removed in the future: use mysqli or PDO instead in /home/digitalp/cd/dbconn.php on line 2
Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
KALETRA SOLUCION ORAL
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
AbbVie Ltda.
Direccion:
Avda el salto 5380
Comuna:
HUECHURABA
Telefono / Fax:
27506047 / 22482968
Email / Sitio Web:
maria.acena@abbvie.com /

Accion Farmacologia:
- Antiviral Anti VIH
Principios Activos:
- LOPINAVIR
- RITONAVIR
Patologias:
- Sida
Descripcion:

Nombre del producto

 

Lopinavir/ritonavir

 

Nombre Comercial

 

Kaletra ® Solución Oral 

 

DESCRIPCION

 

KALETRA (lopinavir/ritonavir) es una co-formulación de lopinavir y ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas VIH-1 y VIH-2. Al ser una co-formulación, ritonavir inhibe el CYP3A que media el metabolismo de lopinavir por lo tanto, provee un aumento de los niveles plasmáticos de lopinavir.

 

Lopinavir es químicamente designado como un  [1S-[1R*,(R*),3R*, 4 R* ]]-N-[4-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil]tetrahidro-alpha-(1-metiletil)-2-oxo-1 (2H)-pirimidineacetamida. Su fórmula molecular es C37 H48 N4 Oy su peso molecular es de 628,80. Lopinavir tiene la siguiente fórmula estructural:

 

 

Ritonavir químicamente se designa como 10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid, 5-thiazolylmethyl ester, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]. Sufórmula molecular es C27 H48 N6 O5 Sy su peso molecular es de 720,95. Ritonavir tiene la siguiente estructura química:

 

 

 

 

 

 

 

El lopinavir es un polvo de color blanco a levemente tostado. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua.

 

Kaletra solución oral está disponible para administración oral como 80 mg de Lopinavir y  20 mg de Ritonavir por mL con los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol; Jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, Propilenglicol; Agua; Glicerina; Povidona; Sabor Magnasweet-110; Esencia de vainilla natural y artificial; Aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40; Sabor a algodón de azúcar artificial; Acesulfame potasio; Sacarina sódica; Cloruro de sodio; Aceite de menta; Citrato de sodio; Acido cítrico y Mentol.

 

Lopinavir/ritonavir solución oral contiene 42,4% de alcohol (v/v) y 15.3% de propilenglicol (W/V).

 

INDICACIONES

 

Kaletra está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección de VIH. Esta indicación está basada en análisis de niveles de cargas virales plasmáticas y recuento de células CD4 en un estudio controlado de Kaletra de 24 semanas de duración y en estudios más pequeños no controlados de rango de dosis, con Kaletra de 72 semanas de duración. En la actualidad, no existen resultados de estudios controlados que evalúen el efecto de Kaletra sobre la progresión clínica del VIH.

 

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

 

Pacientes Pediátricos

 

Las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todas las medicinas, incluyendo lopinavir/ritonavir solución oral que se les indica a lactantes, se deben tomar en consideración para evitar toxicidad por estos excipientes (ver DESCRIPCION, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y SOBREDOSIS).

 

En niños de seis meses a 12 años de edad, la dosis recomendada de solución oral de Kaletra es 12/3 mg/kg para aquellos con un peso entre 7 y menos de 15 kg y de 10/2,5 mg/kg para aquellos con un peso entre 15 y 40 kg (aproximadamente equivalente a 230/57,5 mg/m²), dos veces al día junto con las comidas, hasta una dosis máxima de 400/100 mg en niños con más de 40 kg (5,0 mL o tres (3) cápsulas blandas) dos veces al día. Kaletra una vez al día no se ha evaluado en pacientes pediátricos. Es preferible que el médico calcule la dosis de miligramos apropiada para cada niño menor o igual a 12 años de edad y que determine el volumen correspondiente de solución o número de cápsulas blandas. Sin embargo, como alternativa, la siguiente tabla muestra una guía de dosificación para solución oral de Kaletra basada en el peso corporal.

 

 

 

 

Guía de Dosificación Pediátrica Basado en el Peso sin Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir o Amprenavir Concomitante

Peso

(kg)

Dosificación

(mg/kg)*

Volumen de la Solución Oral dos veces al día (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL)

 

Entre 7 y menos de 15 kg

12 mg/kg dos veces al día

 

De 7 a 10 kg

 

1.25 mL

Más de 10 y menos de 15 kg

 

1.75 mL

 

 

 

Entre 15 a 40 kg

10 mg/kg dos veces al día

 

De 15 a 20 kg

 

2.25 mL

Mayor de 20 hasta 25 kg

 

2.75 mL

Mayor de 25 hasta 30 kg

 

3.50 mL

Mayor de 30 hasta 35 kg

 

4.00 mL

Mayor de 35 hasta 40 kg

 

4.75 mL

 

 

 

Más de 40 kg

Dosis de Adulto

5.0 mL

(o tres (3) cápsulas blandas)

  • *Dosificación basada en el componente lopinavir de la solución de lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).
  • Nota: La dosificación de adultos es recomendada para niños mayores de 12 años.

 

 

Terapia Concomitante

 

Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir o Nelfinavir

 

Un aumento en la dosis de Kaletra solución oral a 13/3.25 mg/kg para niños entre 7 y menos de 15 kg y a 11/2,75 mg/kg para aquellos entre 15 y 45 kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m²) dos veces al día junto con la comida, hasta una dosis máxima de 533/133 mg en niños con más de 45 kg dos veces al día, se debe considerar cuando se usa en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en niños de 6 meses a 12 años de edad con antecedentes de tratamiento, en la cual la susceptibilidad reducida al lopinavir se sospecha clínicamente (por la historia de tratamiento o evidencia de laboratorio). La siguiente tabla contiene guías de dosificación para la solución oral de Kaletra basada en el peso corporal, cuando se usa en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en niños. (Ver FARMACOLOGIA CLINICA: Interacciones Droga-Droga y/o PRECAUCIONES INTERACCIONES DE DROGA)

 

 

Guía de Dosificación Pediátrica Basado en el Peso con Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir o Amprenavir Concomitante

Peso

(kg)

Dosificación

(mg/kg)*

Volumen de Solución Oral dos veces al día (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL)

 

Entre 7 y menos de 15 kg

13 mg/kg dos veces al día

 

Entre 7 y 10 kg

 

1.50 mL

Más de 10 y menos de 15 kg

 

2.00 mL

 

 

 

Entre 15 y 45 kg

11 mg/kg dos veces al día

 

Entre 15 y 20 kg

 

2.50 mL

Mayor de 20 hasta 25 kg

 

3.25 mL

Mayor de 25 hasta 30 kg

 

4.00 mL

Mayor de 30 hasta 35 kg

 

4.50 mL

Mayor de 35 hasta 40 kg

 

5.00 mL

(o tres (3) cápsulas blandas)

Mayor de 40 hasta 45 kg

 

5.75 mL

 

 

 

Más de 45 kg

Dosis de Adulto

6.5 mL

(o cuatro (4) cápsulas blandas)

  • *Dosificación basada en el componente de lopinavir de la solución de lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).
  • Nota: La dosificación de adultos recomendada es para niños mayores de 12 años.

 

 

Guías de Dosificación Usando el Area de Superficie Corporal (ASC) (m²)

 

La superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación:

 

                    ASC (m2) = √ Est (cm) x peso (kg)

                                                       3600

 

Solución Oral

 

El uso pediátrico (desde 6 meses de edad en adelante): la dosis recomendada de Kaletra es de 230/57,5 mg/m² dos veces al día junto con las comidas, hasta una dosis máxima de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m² podría ser insuficiente en algunos niños cuando se coadministra con nevirapina, nelfinavir, amprenavir o efavirenz. Se debe considerar un aumento dela dosis de Kaletra a 300/75 mg/m² en estos pacientes. La dosis se debe administrar usando una jeringa calibrada de dosificación oral.

 

 

Guía de Dosificación Pediátrica para Kaletra solución oral

Basado en ASC sin Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir o Amprenavir Concomitante

Area de Superficie Corporal (m²)*

Dos veces al día

(230/57,5 mg/m²)

 

0.25

0.7 mL (57.5/14.4 mg)

0.50

1.4 mL (115/28.8 mg)

0.75

2.2 mL (72.5/43.1 mg)

1.00

2.9 mL (230/57.5 mg)

1.25

3.6 mL (287.5/71.9 mg)

1.50

4.3 mL (345/86.3 mg)

1.75

5 mL (402.5/100.6 mg)

El Area de Superficie Corporal se puede calcular con la ecuación descrita anteriormente.

 

 

CONTRAINDICACIONES

 

Kaletra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lopinavir, ritonavir o cualquiera de sus excipientes.

 

Kaletra no se debe co-administrar al mismo tiempo con drogas que son altamente dependientes de CYP3A para su clearance y para las cuales concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos serios y/o potencialmente mortales. Estas drogas se presentan en la Tabla 1.

 

 

 

 

Tabla 1

Fármacos que no se deben co-administrar con KALETRA

Clase de Fármaco

Fármaco dentro de la clase que no se debe co-administrar

Antagonistas del adrenoreceptor-alfa1

Alfuzosina HCL

Antibióticos

Acido fusídico

Antihistamínicos

Astemizol, Terfenadina

Antipsicótico

Blonanserina

Benzodiazepinas

Midazolam, Triazolam

Derivados del ergot

Ergotamina, Dihidroergotamina, Ergonovina, Metilergonovina

Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal

Cisaprida

Producto herbal

Hierba de St John (Hypericum perforatum)

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa

Lovastatina, simvastatina

Neurolépticos

Pimozida

Agonistas beta-adrenoceptores de larga duración

Salmeterol

Inhibidor de la enzima PDE5

Sildenafil* sólo cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)

*ver Advertencias y Precauciones e Interacciones de Droga para co-administración de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil

 

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

 

Interacciones de Droga

 

KALETRA es un inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. La co-administración de KALETRA y drogas principalmente metabolizados por CYP3A puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los otros fármacos que podrían aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver CONTRAINDICACIONES Tabla 1, INTERACCIONES DE DROGA y Farmacocinética: Interacciones Fármaco-Fármaco.

 

Antimicobacterianos

La dosis estándar de Kaletra no se debe co-administrar con rifampicina debido a que grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir pueden disminuir significativamente el efecto terapéutico (ver INTERACCIONES DE DROGA).

 

Corticoesteroides

El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides que son metabolizados por CYP3A4, tales como budesonida, no se recomienda a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo de efectos corticoideos sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal.

El uso concomitante de Kaletra (lopinavir/ritonavir) y de propionato de fluticasona puede aumentar significativamente la concentración plasmática de propionato de fluticasona y reducir las concentraciones de cortisol plasmático. Se han reportado efectos  corticoesteroideos sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal cuando el lopinavir/ritonavir se ha coadministrado con propionato de fluticasona inhalado o intranasal o budesonida (ver INTERACCIONES DE DROGA).

 

Inhibidores PDE5

No se recomienda la co-administración de lopinavir/ritonavir con avanafil. Particular precaución se debe tener cuando se prescribe sildenafil, tadalafil o vardenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Se espera que la co-administración de Kaletra con estos fármacos pueda aumentar substancialmente sus concentraciones y pueda producir un aumento en los eventos adversos asociados, por ejemplo hipotensión y erección prolongada. El uso concomitante de sildenafil con lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (ver CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES DE DROGA).

 

Productos herbales

Los pacientes en tratamiento con Kaletra no deben usar productos que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que se puede esperar que la co-administración reduzca las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de proteasa. Esto puede producir pérdida del efecto terapéutico ydesarrollo de resistencia a lopinavir o a la clase terapéutica de los inhibidores de proteasa (Ver CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES DE DROGA) 

 

 

Inhibidores de HMG-CoA reductasa

El uso concomitante de Kaletra con lovastatina o simvastatina está contraindicado (ver CONTRAINDICACIONES).

Se debe tener precaución si inhibidores de proteasa VIH, incluyendo Kaletra, se usan al mismo tiempo con rosuvastatina o con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por vía CYP3A4 (ej., atorvastatina), ya que esto puede aumentar el potencial de reacciones serias tales como miopatía, incluyendo rabdomiolisis (Ver INTERACCIONES DE DROGA).

 

Tipranavir

En un estudio clínico de terapia combinada de inhibidor de proteasa doblemente boosteado en pacientes adultos VIH positivos que han utilizado múltiples tratamientos, tipranavir (500 mg dos veces al día) con ritonavir (200 mg dos veces al día), co-administrado con lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día), produjo un 55% y 70% de reducción en el ABC y Cmin respectivamente. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y tipranavir con baja dosis de ritonavir.

 

Toxicidad en Neonatos Pretérmino

No se ha establecido una dosis segura y efectiva de lopinavir/ritonavir solución oralen en la población de neonatos pretérmino. La solución oral de lopinavir/ritonavir contiene los excipientes alcohol (42.4% v/v) y propilenglicol (15.3% w/v). Lopinavir/ritonavir solución oral no se debe usar en neonatos pretérmino en el período postnatal inmediato debido a posibles toxicidades (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Uso Pediátrico y SOBREDOSIS). Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, etanol, inhibe competitivamente el metabolismo de propilenglicol, lo cual puedellevar a concentraciones elevadas. Los neonatos pretérmino pueden tener un aumento del riesgo de eventos adversos asociados a propilenglicol debido a la capacidad disminuida de metabolizar propilenglicol, llevando así a acumulación y potenciales eventos adversos. Se deben tomar en consideración las cantidades totales de alcohol y propilenglicol en todas las medicinas que se administran a lactantes para evitar toxicidad por estos excipientes. Los lactantes se deben monitorear cuidadosamente por aumentos en la osmolalidad sérica y creatinina sérica, y por toxicidad relacionada con lopinavir/ritonavir solución oral incluyendo hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión de SNC (incluyendo estupor, coma y apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG, y hemólisis. Se han reportado casos post-comercialización con amenaza de vida por toxicidad cardíaca (incluyendo bloqueo AV completo, bradicardia y cardiomiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que llevaron a la muerte, predominantemente en neonatos pretérmino que recibieron lopinavir/ritonavir solución oral.

 

Diabetes Mellitus/Hiperglicemia

 

Se han informado diabetes mellitus de reciente comienzo, exacerbación de diabetes mellitus pre-existente e hiperglicemia durante la vigilancia post-comrcialización en pacientes infectados con VIH que reciben terapia con inhibidor de proteasa. Algunos pacientes requirieron ya sea inicio o ajustes de dosis de insulina o agentes hipoglicemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se observó cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que discontinuaron la terapia con inhibidor de proteasa, la hiperglicemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han informado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimados de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidor de proteasa y estos eventos.

 

Pancreatitis

 

Se ha observado pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron marcadas elevaciones de triglicéridos. Se han observado decesos en algunos casos. Aunque no se ha establecido una relación causal con Kaletra, las marcadas elevaciones de triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES/Elevaciones de Lípidos). Los pacientes con SIDA avanzado pueden tener un aumento del riesgo de triglicéridos elevados y pancreatitis y los pacientes con una historia de pancreatitis pueden tener un aumento del riesgo de recurrencia durante la terapia con Kaletra.

 

Insuficiencia Hepática

 

Kaletra se metaboliza principalmente en el hígado. Por lo tanto se debe tener precaución cuando se administra este fármaco a pacientes con función hepática alterada. Kaletra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Los datos farmacocinéticos sugieren aumentos en las concentraciones plasmáticas de lopinavir de aproximadamente 30% así como disminuciones en la unión a proteínas plasmáticas en pacientes co-infectados con VIH y HCV con insuficiencia hepática leve a moderada (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética). Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en las transaminasas previo al tratamiento pueden tener un aumento del riesgo de desarrollar elevaciones futuras de transaminasas. Han habido informes postcomercialización de disfunción hepática, incluyendo algunas muertes. Éstos han ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad VIH avanzada que tomaban múltiples medicamentos concomitantes en un entorno de hepatitis crónica o cirrosis subyacente. No se ha establecido una relación causal con la terapia con KALETRA.

 

Se ha reportado elevación de las transaminasas con o sin aumento de los niveles de bilirrubina en pacientes VIH-1 monoinfectados y no infectados tan temprano como 7 días después del inicio de lopinavir/ritonavir en conjunto con otros agentes antiretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue seria; sin embarhgo, una relación causal definitiva con la terapia con lopinavir/ritonavir no se ha establecido.

 

Se debe considerar el aumento del monitoreo de AST/ALT en estos pacientes, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Kaletra.

 

Resistencia/resistencia cruzada

 

Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de proteasa. El efecto de la terapia con Kaletra sobre la eficacia de los inhibidores de proteasa administrados posteriormente se está investigando (ver Microbiología).

 

Hemofilia

 

Han habido informes de aumento del sangrado, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, se continuó o reanudó el tratamiento con inhibidores de proteasa. No se ha establecido una relación causal o un mecanismo de acción entre la terapia con inhibidor de proteasa y estos eventos.

 

Prolongación del Intervalo PR

 

Se ha mostrado que lopinavir/ritonavir causa una modesta prolongación asintomática del intervalo PR en algunos pacientes. Raros informes de bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado se han informado en pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anormalidades pre-existentes del sistema de conducción o en pacientes que reciben drogas conocidas que prolongan el intervalo PR (tales como verapamilo o atazanavir), que reciben lopinavir/ritonavir. Lopinavir/ritonavir se debe usar con precaución en tales pacientes (ver FARMACOLOGIA CLINICA).

 

Redistribución de grasa

 

En pacientes que reciben terapia antiretroviral se ha observado  redistribución/acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, emaciación facial, aumento mamario y “aspecto cushingoide”. Actualmente se desconoce el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal.

 

Elevación de lípidos

 

El tratamiento con Kaletra ha producido aumentos en la concentración de colesterol total y de triglicéridos (Ver REACCIONES ADVERSAS - Tablas 4 y 5). Se debe realizar análisis de triglicéridos y colesterol previo al inicio de la terapia con Kaletra y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos en los lípidos se deben manejar como sea clínicamente apropiado. Ver ADVERTENCIAS Y  PRECAUCIONES Inhibidores de reductasa HMG-CoA para información adicional sobre interacciones potenciales de la droga con Kaletra e inhibidores de la HMG CoA reductasa.

 

Síndrome de reconstitución inmune

 

Se ha informado síndrome de reconstitución inmune en pacientes infectados con HIV tratados con terapia antiretroviral combinada, incluyendo Kaletra. Durante la fase inicial del tratamiento antiretroviral combinado cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (tales como infección por mycobacterium avium, cytomegalovirus, neumonia por Pneumocystis jiroveci, o tuberculosis), que pueden hacer necesario evaluación y tratamiento adicionales.

 

También se ha reportado que trastornos autoinmunes (tales como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el cuadro de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo al inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Uso en Geriatría

 

Los estudios clínicos de Kaletra no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y más para determinar si ellos responden en forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración y monitoreo de Kaletra en pacientes mayores para reflejar la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante o terapia con otra droga.

 

Uso en pediatría

 

No se han establecido los perfiles farmacocinético y de seguridad de Kaletra en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad. Para el uso pediátrico de lopinavir/ritonavir solución oral, ver DOSIS Y ADMINISTRACION, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y SOBREDOSIS. En pacientes de 6 meses a 12 años de edad infectados con VIH, el perfil de eventos adversos observado durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos. La evaluación de la actividad antiviral de Kaletra en pacientes pediátricos en estudios clínicos está en curso (ver DESCRIPCIÓN DE ESTUDIOS CLINICOS). Kaletra una vez al día no se ha evaluado en pacientes pediátricos.

 

INTERACCIONES DE DROGA

 

Kaletra es un inhibidor de CYP3A (citocromo P450 3A) tanto in vitro como in vivo. La co-administración de Kaletra y fármacos principalmente metabolizados por CYP3A (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores e inhibidores de PDE5) puede producir un aumento de las  concentraciones plasmáticas de los otros fármacos que podrían aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Los agentes que son extensamente metabolizados por CYP3A y tienen un metabolismo alto de primer paso parecen ser los más susceptibles para grandes aumentos en el ABC (>3 veces) cuando se co-administran con Kaletra. Los fármacos que están específicamente contraindicadas debido a la magnitud de interacción esperada y al potencial de eventos adversos serios, se presentan en la Tabla 1bajo CONTRAINDICACIONES.

 

Kaletra se metaboliza por CYP3A. La co-administración de Kaletra y drogas que inducen CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir su efecto terapéutico (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Aunque no se notó con ketoconazol simultáneo, la co-administración de Kaletra y otros fármacos que inhiben CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

 

Agentes anti-VIH  

 

Inhibidores de Nucleósidos de Transcriptasa Reversa (NRTIs) 

 

Estavudina y Lamivudina

 

No se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando se administró Kaletra solo o en combinación con stavudina y lamivudina.

 

Didanosina

 

Se recomienda que la didanosina se administre con un estómago vacío; por lo tanto, didanosina se debe tomar una hora antes o dos horas después de Kaletra (administrado con alimento).  

 

Zidovudina y Abacavir

 

Kaletra induce glucuronización, por lo tanto Kaletra tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción potencial.

 

Tenofovir

 

Un estudio ha mostrado que Kaletra aumenta las concentraciones de tenofovir. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Los pacientes que reciben Kaletra y  tenofovir deben ser monitoreados para eventos adversos asociados a tenofovir.

 

Todos

 

Se han observado CPK aumentada (creatin fosfoquinasa), mialgia, miositis y raramente, rabdomiolisis con inhibidores de proteasa,  particularmente en combinación con NRTIs

 

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa (NNRTIs) 

 

Nevirapina

 

No hubo cambios aparentes en la farmacocinética de lopinavir durante la co-administración de nevirapina y Kaletra en sujetos adultos sanos. Los resultados de un estudio en sujetos pediátricos VIH-positivos revelaron una disminución en las concentraciones de lopinavir durante la coadministración de nevirapina (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Se espera que el efecto de nevirapina en adultos VIH-positivos sea similar al de los sujetos pediátricos y que las concentraciones de lopinavir pueden estar disminuidas. Se desconoce la significancia clínica de la interacción farmacocinética.

 

En pacientes con uso extenso de inhibidor de proteasa, o con evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de la sensibilidad a lopinavir, se debe considerar un aumento de la dosis de Kaletra a 533/133 mg dos veces por día cuando se co-administra con nevirapina. Kaletra no se debe administrar una vez al día en combinación con nevirapina.

 

 

Efavirenz

 

Cuando se usa en combinación con efavirenz y dos inhihidores nucleósidos de transcriptasa reversa en sujetos que han utilizado múltiples inhibidores de proteasa, el aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir 25% de 400/100 mg (dos (2) comprimidos de 200/50 mg) BID a 500/125 mg (dos (2) comprimidos de 200/50 + un (1) comprimido de 100/25 mg), lleva a concentraciones plasmáticas similares de lopinavir, comparado con datos históricos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID.

 

Para pacientes con extensa experiencia con inhibidor de proteasa, o evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de sensibilidad a lopinavir, el aumento de la dosis de lopinaavir/ritonavir comprimidos a 500/125 mg BID se debe considerar cuando se coadministra con efavirenz.

 

El aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir a 600/150 mg (tres (3) comprimidos) 2 veces por día co-administrado con efavirenz aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de Lopinavir y Ritonavir en aproximadamente un 36% y 56% a 92%, respectivamente comparado con lopinavir/ritonavir comprimidos 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9).

 

Nota: Efavirenz y nevirapina inducen la actividad de CYP3A y de este modo tienen el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores de proteasa cuando se usan en combinación con Kaletra. Kaletra no se debe administrar una vez al día en combinación con efavirenz.

 

Delavirdina

 

Delavirdina tiene el potencial para elevar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

 

Inhibidores de proteasa (PIs)

 

Amprenavir

 

Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de amprenavir (amprenavir 750 mg dos veces al día más Kaletra producen aumentos en el ABC, Cmax similar, aumento del Cmin, relativo a amprenavir 1200 mg dos veces al día). La co-administración de Kaletra y amprenavir produce una disminución en las concentraciones de lopinavir. Puede ser necesario el aumento de la dosis de Kaletra durante la co-administración de amprenavir, particularmente en pacientes con uso extenso de inhibidores de proteasa o susceptibilidad viral disminuida a lopinavir (ver DOSIS Y ADMINISTRACION y PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Kaletra no se debe administrar una vez al día en combinación con amprenavir.

 

Fosamprenavir

 

Un estudio ha mostrado que la co-administración de Kaletra con fosamprenavir disminuye las concentraciones de amprenavir y lopinavir. Las dosis apropiadas de la combinación de fosamprenavir y Kaletra con respecto a seguridad y eficacia no se han establecido.

 

Indinavir

 

Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de indinavir (indinavir 600 mg dos veces al día más Kaletra) produciendo ABC similar, disminución del Cmax, aumento del Cmin relativo a indinavir 800 mg tres veces al día. Puede ser necesario disminuir la dosis de indinavir durante la co-administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9). Kaletra una vez al día no se ha estudiado en combinación con indinavir.

 

 Nelfinavir

 

Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de nelfinavir y del metabolito M8 de nelfinavir (nelfinavir 1000 mg dos veces al día más Kaletra) produciendo ABC similar, similar Cmax, aumento de Cmin relativo a nelfinavir 1250 mg dos veces al día). La coadministración de Kaletra y nelfinavir produce una disminución de las  concentraciones de lopinavir. Puede ser necesario aumentar la dosis de Kaletra cuando se co-administra con nelfinavir, particularmente en pacientes VIH con uso extenso de inhibidores de proteasa o susceptibilidad viral disminuida a lopinavir (ver DOSIS Y ADMINISTRACION y PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Kaletra no se debe administrar una vez al día en combinación con nelfinavir.

 

Ritonavir

 

Cuando Kaletra se co-administró con un adicional de ritonavir 100 mg dos veces al dia, el ABC de lopinavir aumentó 33% y Cmin aumentó 64% comparado a Kaletra 400/100 mg (tres (3) cápsulas blandas) dos veces al día (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9).

 

Saquinavir

 

Se espera que Kaletra aumente las concentraciones de saquinavir (saquinavir 800 mg dos veces al día más Kaletra) produciendo aumento en ABC, aumento en Cmax, aumento en Cmin relativo a saquinavir 1200 mg tres veces al día. Puede ser necesario disminuir la dosis de saquinavir cuando se co-administra con Kaletra 400/100 mg dos veces al día (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9). Kaletra una vez al día no se ha estudiado en combinación con saquinavir.

 

Inhibidores de Proteasa - HCV

 

Telaprevir

 

La administración concomitante de telaprevir y lopinavir/ritonavir produjo una reducción de la exposición estado estable de telaprevir, mientras que la exposición estado estable de lopinavir no se afectó(ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9).

 

Boceprevir

 

La administración concomitante de boceprevir y lopinavir/ritonavir produjo una reducción de la exposición estado estable de lopinavir/ritonavir y boceprevir (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). No se reeomienda coadministrar boceprevir y lopinavir/ritonavir

 

Antagonistas - CCR5 VIH

 

Maraviroc

 

La administración concomitante de maraviroc con lopinavir/ritonavir aumentará los niveles plasmáticos de maraviroc (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9). La dosis de maraviroc se debe disminuir durante la coadministración con lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID. Para mayores detalles, ver Información Prescriptiva completa de maraviroc.

 

Otros Fármacos

 

Analgésicos

Fentanyl:Lopinavir/ritonavir inhibe el CYP3A4 y como resultado se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de fentanil. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo depresión respiratoria) cuando se administra fentanilo concomitantemente con lopinavir/ritonavir.

 

Antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, lidocaína sistémica y quinidina): Las concentraciones pueden estar aumentadas cuando se co-administran con Kaletra. Se requiere precaución y se recomienda monitoreo de la concentración terapéutica cuando está disponible.

 

Digoxina: Un informe de la literatura ha mostrado que la co-administración de ritonavir (300 mg cada 12 horas) y digoxina produjo un significativo aumento de los niveles de digoxina. Se debe tener precaución cuando se co-administra lopinavir/ritonavir con digoxina, con monitoreo apropiado de los niveles séricos de digoxina.

 

Agentes Anticancerosos (ej. dasatinib, nilotinib, vincristina, vinplastina): Pueden tener sus concentraciones séricas aumentadas cuando se co-administran con lopinavir/ritonavir produciendo un potencial aumento de los eventos adversos normalmente asociados con estos agentes anticancerosos. Para nilotinib y dasatinib, refiérase a su información prescriptiva para instrucciones de dosificación.

 

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina pueden estar afectadas cuando se co-administra con Kaletra. Se recomienda que el INR (international normalized ratio) sea monitoreado.

 

Rivaroxaban: La coadministración de rivaroxaban y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición de rivaroxaban, lo cual puede aumentar el riesgo de sangrado.

 

Anticonvulsivantes

 

(Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): Estas drogas son reconocidas como inductoras de CYP3A4 y pueden disminir las concentraciones de lopinavir. lopinavir/ritonavirno se debe administrar una vez al día en  combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina .

 

Además, la co-administración de fenitoína y lopinavir/ritonavir produce un moderado aumento en las concentraciones estado estable de fenitoína. Los niveles de fenitoína se deben monitorear cuando se co-administra con lopinavir/ritonavir.

 

Lamotrigina y valproato: La co-administración de lopinavir/ritonavir y cualquiera de estas drogas se asoció con una reducción en la exposición del anticonvulsivante; se ha reportado 50% de reducción en la exposición de lamotrigina. Usar con precaución. Un aumento de la dosis del anticonvulsivante se puede necesitar cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir y se puede indicar monitoreo de concentración terapéutica para el anticonvulsivante, particularmente durante los ajustes de dosis (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9).

 

Antidepresivos

 

Bupropión: La administración simultánea de bupropión con lopinavir/ritonavir disminuirá los niveles plasmáticos tanto de bupropión como de su metabolito activo (hidroxibupropión).

 

Trazodona: El uso concomitante de ritonavir y trazodona puede aumentar las concentraciones de trazodona. Se han observado eventos adversos como náuseas, vértigo, hipotensión y síncope. Si la trazodona se usa con un inhibidor CYP3A4 tal como lopinavir/ritonavir, la combinación se debe usar con precaución y se debe considerar una dosis más baja de trazodona.

 

Antifúngicos

 

Ketoconazol e itraconazol pueden tener concentraciones séricas aumentadas por Kaletra. (verPROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Dosis altas de ketoconazol e itraconazol (mayores que 200 mg/día) no se recomiendan.

 

Voriconazol: Un estudio ha mostrado que la co-administración de ritonavir 100 mg cada 12 horas disminuyó el ABC del estado estable de voriconazol en un promedio de 39%; por lo tanto, la co-administración de lopinavir/ritonavir y voriconazol se debe evitar, a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.

 

Agentes Antigotosos

 

Se espera un aumento de las concentraciones de colchicina cuando se coadministra con lopinavir/ritonavir. Refiérase a la Información Prescriptiva de colchicina.

 

Anti-infecciosos

 

Se esperan moderados incrementos del ABC de claritromicina cuando se co-administra con Kaletra. Para los pacientes con insuficiencia renal o hepática se debe considerar la reducción de la dosis de claritromicina.

 

Anti-micobacterianos

 

Cuando rifabutina y Kaletra se co-administraron por diez días, Cmax y ABC de rifabutina (droga madre y metabolito activo 25-0-desacetil) se incrementaron en 3.5 y 5.7 veces respectivamente. (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Basado en estos datos, se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de 75% (ej.150 mg día por medio o 3 veces por semana) cuando se administra con Kaletra. Pueden ser necesarias disminuciones adicionales de la dosis de rifabutina.

 

Debido a grandes disminuciones en las concentraciones de lopinavir, no se debe usar rifampicina en combinación con dosis estándar de Kaletra (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga). El uso de Rifampicina con dosis estándar de Kaletra puede conducir a pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a Kaletra o a la clase de inhibidores de proteasa u otros agentes antiretrovirales co-admininstrados. La co-administración de rifampicina con 800/200 mg lopinavir/ritonavir dos veces al día produjo disminuciones en ritonavir de hasta 57% y con lopinavir/ritonavir 400/400 mg dos veces al día produjo disminuciones de hasta 7% cuando se comparó con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día dosificado en ausencia de rifampicina. (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). Se han observado elevaciones de ALT y AST en estudios con dosis mayores de lopinavir/ritonavir co-administrados con rifampicina y puede ser dependiente de la secuencia de administración de la dosis. Si se considera la co-administración, Kaletra se debe iniciar en dosis estándar por aproximadamente 10 días previo a la adición de rifampicina. La dosis de Kaletra se debe titular entonces hacia arriba. Se indica un monitoreo cuidadoso de la función hepática.

 

Anti-parasitarios

 

Disminuciones en la concentración terapéutica de atovaquone son posibles cuando se co-administra con Kaletra. Puede ser necesario aumentos en las dosis de atovacuona.

 

Corticosteroides

 

La dexametasona puede inducir CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de lopinavir

 

Propionato de Fluticasona: El uso concomitante de lopinavir/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides que son metabolizados por CYP3A4. tales como budesonida, no se recomienda a menos que el potencial beneficio del tratamiento sobrepase el riesgo de efectos corticosteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal. Considere alternativas para el propionato de fluticasona, particularmente para el uso a largo plazo (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos

 

(ej. Felodipina, nifedipina, nicardipina): Pueden tener sus concentraciones séricas aumentadas por Kaletra.

 

Disulfiram/Metronidazol

 

Kaletra solución oral contiene alcohol, el cual puede producir reacciones tipo-disulfiram cuando se co-administra con disulfiram u otras drogas que producen esta reacción, tal como metronidazol.

 

Inhibidores PDE5

 

Avanafil:. Se espera que la co-administración de lopinavir/ritonavir con avanafil produzca un gran aumento en la exposición de avanafil por lo que no se recomienda (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Sildenafil: Use sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil con precaución en dosis reducida de 25 mg cada 48 horas con aumento del monitoreo para eventos adversos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

El uso concomitante de sildenafil con lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (ver CONTRAINDICACIONES).

 

Tadalafil: Use tadalafil con precaución en dosis reducidas de no más de 10 mg cada 72 horas con aumento en el monitoreo para eventos adversos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Cuando se administra tadalafil para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial a pacientes que están recibiendo lopinavir/ritonavir, refiérase a la Información Prescriptiva de tadalafil.

 

Vardenafil: Use vardenafil con precaución en dosis reducidas de no más de 2.5 mg cada 72 horas con aumento en el monitoreo para eventos adversos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Productos Herbales

 

Pacientes con Kaletra no deben usar concomitantemente productos que contengan Hierba de San Juan, ya que se puede esperar que esta combinación provoque concentraciones plasmáticas reducidas de Kaletra. Este efecto se puede deber a una inducción de  CYP3A4 y puede producir pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa 

 

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales son altamente dependientes del metabolismo de CYP3A4, tales como lovastatina y simvastatina, se espera que tengan marcado aumento de sus concentraciones plasmáticas cuando se co-administran con Kaletra. Ya que las concentraciones aumentadas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, la combinación de estas drogas con lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver CONTRAINDICACIONES).

 

La atorvastatina es menos dependiente del CYP3A para el metabolismo. Cuando la atorvastatina se administra simultáneamente con Kaletra, se observó un aumento medio de 4,7 y 5,9 veces  en el Cmax  y ABC de atorvastatina, respectivamente. Cuando se use con Kaletra, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina. Los resultados de un estudio de interacción de droga con Kaletra y pravastatina revelaron que no había interacción clínicamente significativa (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9). El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de CYP3A4 y no se esperan interacciones con Kaletra. Si se indica tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga).

 

Inmunosupresores

 

Las concentraciones de estas drogas (ej. ciclosporina, tacrolimus y sirolimus (rapamicina)) pueden estar aumentadas cuando se co-administran con Kaletra. Se recomienda monitoreo más frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles sanguíneos de estos productos se hayan estabilizado.

 

Metadona

 

Kaletra demostró disminuir las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda monitoreo de las concentraciones plasmáticas de metadona (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9). .

 

Anticonceptivos Orales o Anticonceptivos de Parche

 

Dado que los niveles de etinil estradiol pueden estar disminuidos, medidas de anticoncepción alternativas o adicionales se deben usar cuando anticonceptivos orales o anticonceptivos de parche basados en estrógenos se co-administran con Kaletra (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tabla 9).

 

Agentes Vasodilatadores

 

La coadministración de bosentan y lopinavir/ritonavir aumentó las concentraciones máximas (Cmax) estado estable y el área bajo la curva (AUC) de bosentan en 6 y 5 veces, respectivamente. Refiérase a la Información Prescriptiva de bosentan.

 

Interacciones de Droga Clínicamente Significativas No Se Esperan

 

Estudios de interacción de droga revelan que no hay interacción clínicamente significativa entre desipramina (sondeo CYP2D6), omeprazol o ranitidina (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Tablas 8 y 9).

 

Los estudios clínicos no mostraron interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y raltegravir.

 

Basado en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones de fármaco clínicamente significativas entre Kaletra y fluvastatina, dapsona, trimetropima/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol en pacientes con función renal y hepática normal.

 

 

EMBARAZO Y LACTANCIA

 

Embarazo, Fertilidad y Reproducción

 

Lopinavir conjuntamente con ritonavir en un cuociente 2 a 1 no produjo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras en las dosis máximas alcanzables produciendo exposiciones a la droga comparables o levemente menores a las que se alcanzan con los niveles de dosis terapéuticos recomendados de 10/5, 30/15 o 100/50 mg/kg/día. De acuerdo con medidas del ABC, las exposiciones en ratas en dosis altas fueron aproximadamente 0.7-veces para el lopinavir y 1.8-veces para el ritonavir de las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día).

 

No se observó ninguna malformación relacionada con el tratamiento cuando lopinavir/ritonavir fue administrado a ratas o conejas preñadas. La toxicidad de desarrollo embrionario y fetal observada en ratas (la resorción temprana, viabilidad fetal disminuida, peso corporal fetal disminuido, incidencia creciente de variaciones esqueléticas y el retraso en la osificación esquelética) ocurrió en ratas en una dosificación maternal tóxica (100/50 mg/kg/día). De acuerdo con medidas de AUC, las exposiciones a la droga en ratas de 100/50 mg/kg/día fueron aproximadamente 0.7 veces para el lopinavir y 1.8 veces para el ritonavir para los machos y hembras con respecto de las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). En un estudio peri- y postnatal en ratas, una toxicidad de desarrollo (disminución en la supervivencia de las crías entre el nacimiento y el día 21 postnatal) ocurrió a dosis de 40/20 mg/kg/día y mayores.

 

No se observó ninguna toxicidad de desarrollo embrionario y fetal en conejos a una dosificación maternal tóxica (80/40 mg/kg/día). Basado en las  medidas del AUC, las exposiciones a la droga en conejos que recibieron 80/40 mg/kg/día fueron aproximadamente 0.6-veces para el lopinavir y 1.0 veces para el ritonavir con respecto a las exposiciones en seres humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día).

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En la vigilancia post-comercialización a través del Registro Antiretroviral de Embarazo, establecido desde Enero 1989, no se ha reportado incremento del riesgo de defectos de nacimiento entre más de 600 mujeres expuestas a lopinavir/ritonavir en el primer trimestre. La prevalencia de defectos de nacimiento después de cualquier trimestre de exposición a lopinavir es comparable a la prevalencia observada en la población general. No se ha observado un patrón de defectos de nacimiento sugerente de una etiología común. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en los seres humanos, Kaletra deberá emplearse durante el embarazo únicamente si los beneficios potenciales superan ampliamente los riesgos potenciales para el feto.

 

Uso durante la lactancia

 

Debido al potencial de transmisión del VIH y de reacciones adversas serias en los lactantes, se deberá aconsejar a las madres no amamantar a sus hijos mientras estén recibiendo Kaletra.  Estudios en ratas han demostrado que el lopinavir es excretado en la leche. No se sabe si lopinavir se excreta en la leche materna.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

 

Adultos

 

Reacciones Adversas Tratamiento Emergentes

 

La seguridad de lopinavir/ritonavir se ha investigado en más de 2.600 pacientes en estudios clínicos Fase II-IV, de los cuales más de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg (6 cápsuloas o 4 comprimidos) una vez al día. Junto con inhibidores nucleósidos transcriptasa reversa (NRTIs), en algunos estudios lopinavir/ritonavir se usó en combinación con efavirenz o nevirapina.

 

Las reacciones adversas comúnmente reportadas para lopinavir/ritonavir durante los estudios clínicos incluyeron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento mientras que la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia pueden ocurrir posteriormente.

 

Lo siguiente se ha identificado como reacciones adversas de moderada o severa intensidad (Tabla 2). 

 

 

Tabla 2

Reacciones Adversas Tratamiento Emergentes de Moderada o Severa Intensidad que Ocurren en al menos 0.1% de los Pacientes Adultos que recibieron lopinavir/ritonaacir en Estudios Combinados FaseII/IV (N=2.612)

 

Sistema Organo Clase (SOC) y

 

Reacción Adversa

 

 

  n                    %    

TRASTORNOS SANGUINEOS Y DEL SISTEMA LINFATICO

 

Anemia*

54                  2.067

Leucopenia y neutropenia*

44                  1.685

Linfadenopatía*

35                  1.340

TRASTORNOS CARDIACOS

 

Ateroesclerosis tales como Infarto al Miocardio*

10                  0.383

Bloqueo auriculoventricular*

  3                  0.115  

Incompetencia válvula tricúspide*

  3                 0.115

TRASTORNOS DEL OIDO Y LABERINTO

 

Vértigo*

  7                 0.268

Tinitus

  6                 0.230 

TRASTORNOS ENDOCRINOS

 

Hipogonadismo*

16                 0.7851

TRASTORNOS OCULARES

 

Alteración visual*

  8                 0.306

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

 

Diarrea*

510              19.525

Náuseas

269              10.299

Vómitos*

177                6.776

Dolor abdominal (superior e inferior)*

160                6.126

Gastroenteritis y colitis*

  66                2.527       

Dispepsia

  53                2.029

Pancreatitis*

  45                1.723

Enfermedad Reflujo Gastroesofágico (GERD)*

  40                1.531

Hemorroides

  39                1.493

Flatulencia

  36                1.378

Distensión abdominal

  34                1.302

Constipación*

  26                0.995

Estomatitis y úlceras orales*

  24                0.919

Duodenitis y hastritis*

  20                0.766

Hemorragia intestinal incluyendo hemorragia rectal*

  13                0.498

Boca seca

    9                0.345

Ulcera gastrointestinal*

    6                0.230 

Incontinencia fecal

    5                0.191

TRASTORNOS GENERALES Y CONDICIONES DEL SITIO DE ADMINISTRACION

 

Fatiga incluyendo astenia*

198                7.580

TRASTORNOS HEPATOBILIARES

 

Hepatitis incluyendo aumentos de AST, ALT y GGT*

  91                3.484

Hepatomegalia

    5                0.191 

Colangitis

    3                0.115

Esteatosis hepática

    3                0.115

TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNE

 

Hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema*

  70                2.680

Síndrome de reconstitución inmune

    3                0.115

INFECCIONES E INFESTACIONES

 

Infección del tracto respiratorio superior*

363              13.897

Infección del tracto respiratorio inferior*

202                7.734

Infecciones de la piel incluyendo celulitis, foliculitis y furúnculo*

  86                3.292

TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION

 

Hipercolesterolemia*

192                7.351

Hipertrigliceridemia*

161                6.164

Disminución de peso*

  61                2.335

Disminución del apetito

  52                1.991

Trastornos de la glucosa sanguínea incluyendo diabetes mellitas*

  30                1.149

Aumento de peso*

  20                0.776

Acidosis láctica*

  11                0.421

Aumento del apetito

   5                0.191

TRASTORNOS MUSCULOESQUELETICOS Y DEL TEJIDO CONECTIVO

 

Dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor lumbar*

166               6.355

Mialgia*

  46               1.761

Trastornos musculares tales como debilidad y espasmos*

  34               1.302

Rabdomiolisis*

  18               0.689

Osteonecrosis

    3               0.115

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

 

Cefalea incluyendo migraña*

165               6.317

Insomnio*

  99               3.790

Neuropatía y neuropatía periférica*

  51               1.953

Vértigo*

  45               1.723

Ageusia*

  19               0.727

Convulsión*

    9               0.345

Tremor*

    9               0.345

Evento cerebral vascular*

    6               0.230

TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

 

Ansiedad*

101               3.867 

Sueños anormales*

  19               0.727

Disminución de la libido*

  19               0.727

TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS

 

Insuficiencia renal*

  31               1.187

Hematuria*

  20               0.766

Nefritis*

    3               0.115

TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTIVO Y MAMAS

 

Disfunción eréctil*

  34               1.6681      

Trastornos menstruales – amenorrea, menorragia*

  10               1.7422

TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTANEO

 

Rash incluyendo rash maculopapular*

  99               3.790

Lipodistrofia adquirida incluyendo pérdida facial*

  58               2.221

Dermatitis/rash incluyendo eczema y dermatitis seborreica*

  50               1.914

Sudoración nocturna*

  42               1.608 

Prurito*

  29               1.110

Alopecia

  10               0.383

Capilaritis y vasculitis*

    3               0.115

TRASTORNOS VASCULARES

 

Hipertensión*

  47               1.799

Trombosis venosa profunda*

  17               0.651

* Representa un concepto médico incluyendo varios PTs MedDRA similares.

 

1. Porcentaje de población masculina (N=2.038)

 

1. Porcentaje de población femenina (N=574)

 

 

 

Anormalidades de laboratorio

Los porcentajes de pacientes adultos tratados con terapia combinada que incluye Kaletra con anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 se presentan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

 

Tabla 3

Anormalidades de Laboratorio Grado 3-4 Reportadas en ³ 2% de Pacientes Adultos Naïve a Antiretrovirales

 

 

Estudio 863

(48 semanas)

Estudio 418

(48 semanas)

Estudio 720

(360 semanas)

Estudio 730

(48 semanas)

Variable

Límite1

LPV/r

400/100 mg dos veces al día + d4T + 3TC

(N=326)

Nelfinavir

750 mg tres veces al día + d4T + 3TC

(N=327)

LPV/r

800/200 mg una vez al día + TDF + FTC

(N=115)

LPV/r

400/100 mg dos veces al día + TDF + FTC

(N=75)

LPV/r

dos veces al día

+ d4T + 3TC

(N=100)

LPV/r

una vez al día + TDF + FTC

(N=333)

LPV/r

dos veces al día + TDF + FTC

(N=331)

Química

Alto

 

 

 

 

 

 

 

 Glucosa

>250 mg/dL

2%

2%

3%

1%

4%

0%

<1%

 Acido Úrico

>12 mg/dL

2%

2%

0%

3%

5%

<1%

1%

SGOT/AST2

>180U/L

2%

4%

5%

3%

10%

1%

2%

SGPT/ALT2

>215 U/L

4%

4%

4%

3%

11%

1%

1%

GGT

>300 U/L

N/A

N/A

N/A

N/A

10%

NA

NA

Colesterol Total

>300mg/dL

9%

5%

3%

3%

27%

4%

3%

Triglicéridos

>750mg/dL

9%

1%

5%

4%

29%

3%

6%

Amilasa

> 2 x ULN

3%

2%

7%

5%

4%

NA

NA

Lipasa

> 2 x ULN

NA

NA

NA

NA

NA

3%

5%

Química

Bajo

 

 

 

 

 

 

 

Clearance de creatinina calculado

 

NA

NA

NA

NA

NA

2%

2%

Hematología

Bajo

 

 

 

 

 

 

 

Neutrófilos

0.75 x 109/L

1%

3%

5%

1%

5%

2%

1%

 

1 ULN=Límite superior del rango normal; NA = no aplicable

2 Criterio para el Estudio 730 fue >5x ULN (AST/ALT)

 

 

 

Tabla 4

Anormalidades de Laboratorio Grado 3-4 Reportadas en ³ 2% de Pacientes Adultos con Experiencia con Inhibidor de Proteasa

 

 

Estudio 888

(48 semanas)

Estudio 9572 y Estudio 7653

(84 –144 semanas)

Estudio 802

(48 semanas)

Variable

Limite1

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día + NVP +  NRTIs

(N=148)

 

Inhibidor(es) de proteasa seleccionado(s) por el investigador + NVP + NRTIs

(N=140)

Lopinavir/ritonavir

 dos veces al día + NNRTI + NRTIs

(N=127)

 

LPV/r

800/200 mg una vez al día +  NRTIs

(N=300)

 

LPV/r

400/100 mg dos veces al día +  NRTIs

(N=299)

 

Química

Alto

 

 

 

 

 

Glucosa

>250 mg/dL

1%

2%

5%

2%

2%

Bilirrubina total

>3.48 mg/dL

1%

3%

1%

1%

1%

  SGOT/AST4

>180U/L

5%

11%

8%

3%

2%

  SGPT/ALT4

>215 U/L

6%

13%

10%

2%

2%

GGT

>300 U/L

NA

NA

29%

NA

NA

Colesterol Total 

>300mg/dL

20%

21%

39%

6%

7%

  Triglicéridos

>750mg/dL

25%

21%

36%

5%

6%

Amilasa

> 2 x ULN

4%

8%

8%

4%

4%

Lipasa

> 2 x ULN

NA

NA

NA

4%

1%

Creatin fosfoquinasa

> 4 x ULN

NA

NA

NA

4%

5%

Química

Bajo

 

 

 

 

 

Clearance de creatinina calculado

 

NA

NA

NA

3%

3%

Fósforo   Inorgánico

<1.5mg/dL

1%

0%

2%

1%

<1%

Hematología

Bajo

 

 

 

 

 

Neutrófilos

0.75 x 109/L

1%

2%

4%

1%

2%

Hemoglobina

 

1%

1%

1%

1%

2%

1ULN = Límite superior del rango normal; NA = no aplicable

2 Incluye datos de laboratorio clínico de pacientes que recibieron 400/100 mg BID (n=29) o 533/133 mg BID (n=28) para 84 semanas. Pacientes recibieron lopinavir/ritonavir en combinación con NRTIs y efavirenz.

3 Incluye datos de laboratorio clínico de pacientes que recibieron 400/100 mg BID (n=36) o 400/200 mg BID (n=34) para 144 semanas. Los pacientes recibieron lopinavir/ritonavir en combinación con NRTIs y nevirapina.

4 Criterio para el Estudio 802 fue >5x ULN (AST/ALT)

 

 

Reacciones Adversas en Pediatría

 

Eventos Adversos Tratamiento Emergentes

 

Kaletra se ha estudiado en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de eventos adversos observado durante un estudio clínico fue similar a los de pacientes adultos.

 

Disgeusia, vómitos y diarrea fueron los eventos adversos relacionados con la droga más comúnmente reportados de cualquier severidad en pacientes pediátricos tratados con una terapia de combinación que incluyó Kaletra por hasta 48 semanas en el estudio 940. Un total de 8 niños experimentaron eventos adversos moderados a severos, al menos posiblemente relacionados con Kaletra. Rash (reportado en un 3%) fue el único evento adverso clínico relacionado con la droga de moderada a severa intensidad observado en ³ 2% de los niños reclutados.

 

Anormalidades de Laboratorio

 

La Tabla 5presenta los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo KALETRA con anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4.

 

Tabla 5

Anormalidades de Laboratorio Grado 3 a 4 Reportadas en ³ 2%

de Pacientes Pediátricos

 

Variable

 

Límite+

KALETRA  dos veces

al día + RTIs

(N=100)

Química

Alto

 

Sodio

>149 mEq/L

3.0 %

Bilirrubina total

> 2.9 x ULN

3.0 %

SGOT/AST

>180  U/L

8.0%

SGPT/ALT

>215  U/L

7.0%

Colesterol total

> 300 mg/dL o > 7.77 mmol/L

3.0%

Amilasa

> 2.5 x ULN

7.0%++

Química

Bajo

 

Sodio

< 130 mEq/L

3.0 %

Hematología

Bajo

 

Recuento de Plaquetas

< 50 x 109/L

4.0%

Neutrófilos

< 0.40 x 109/L

2.0%

+ ULN = Límite superior del rango normal

++ Sujetos con amilasa confirmada Grado 3 a 4 por elevación de amilasa pancreática

 

Reacciones Adversas - Experiencia Post-comercialización

 

Se ha reportado hepatitis en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir.

 

Se ha reportado necrolisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme.

 

Se ha reportado bradiarritmia.

 

 

SOBREDOSIS

 

Se ha reportado sobredosis con lopinavir/ritonavir solución oral. Los siguientes eventos se han reportado en asociación con sobredosis no intencionales en neonatos pretérmino: bloqueo AV completo, cardiomiopatía, acidosis láctica e insuficiencia renal aguda. Los profesionales de la salud deben saber que lopinavir/ritonavir solución oral es altamente concentrado y contiene 42.4% de alcohol (v/v) y 15.3% de propilenglicol (w/v), y por lo tanto, de debe poner especial atención al cálculo exacto de la dosis de lopinavir/ritonavir, transcripción en la prescripción del medicamento, información para entregar el medicamento e instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo para errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para lactantes y niños menores (ver DESCRIPCION, DOSIS Y ADMINISTRACION y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Toxicidad en Neonatos Pretérmino y Uso Pediátrico).

 

La experiencia de toxicidad aguda con KALETRA en seres humanos es limitada. El tratamiento de la sobredosis con KALETRA debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo monitoreo de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis con KALETRA. Si estuviera indicado, la eliminación de la droga no absorbida se debe alcanzar mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también se puede usar para ayudar a en la remoción de la droga no absorbida. Debido a que KALETRA se une extensamente a las proteínas, no es probable que la diálisis sea de beneficio en la remoción significativa del fármaco. Sin embargo, la diálisis puede remover tanto el alcohol como el propilenglicol en el caso de sobredosis con lopinavir/ritonavir solución oral.

 

FARMACOLOGIA CLINICA

 

Microbiología

 

Mecanismo de acción

 

Lopinavir , un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2  evita el clivaje de la poliproteína gag-pol, dando como resultado la producción de virus inmaduro, no infeccioso.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir contra cepas de VIH de laboratorio y aislados de VIH de la práctica clínica en líneas de células linfoblásticas y en linfocitos de sangre periférica infectados en forma aguda, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva 50% media (EC50)  de lopinavir contra cinco cepas VIH-1 diferentes de laboratorio  varió entre 10 a 27 nM (0.006 a 0,017 mcg/mL, 1 mcg/mL igual a 1,6 microM) y varió desde  4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra varios aislados clínicos de VIH-1 (n igual 6). En presencia de 50% de suero humano, la EC50 media de lopinavir contra estas cinco cepas de laboratorio varió desde 65 a 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), representando una atenuación de 7 a 11 veces. Estudios de actividad del fármaco en combinación con lopinavir y otros inhibidores de proteasa o inhibidores de transcriptasa reversa no se han completado.

 

Resistencia

 

Se han seleccionado aislados de VIH-1 in vitro con susceptibilidad reducida a lopinavir. La presencia de ritonavir no parece influenciar la selección de los virus resistentes a lopinavir in-vitro.

 

La selección de resistencia a Kaletra en pacientes vírgenes a tratamiento antiretroviral no se ha caracterizado aún. En un estudio fase III con  653 pacientes vírgenes a tratamiento antiretroviral (Estudio 863), se analizaron aislados virales plasmáticos de cada paciente en tratamiento con carga viral plasmática mayor a 400 copias/mL en la semana 24, 32, 40 y/o 48. No se observó ninguna evidencia de resistencia genotípica o fenotípica a Kaletra en 37 pacientes evaluables tratados con Kaletra (0%). La evidencia de resistencia genotípica a nelfinavir, definida como la presencia de mutación en D30N y/o L90M en la proteasa VIH, se observó en 25/76 (33%) de pacientes evaluables tratados con nelfinavir. La selección de resistenciaa Kaletra en pacientes pediátricos vírgenes a tratamiento antiretroviral (estudio 940) parece ser consistente con lo observado en los pacientes adultos (Estudio 863).

 

Se ha observado que resistencia a Kaletra emerge en pacientes tratados con otros inhibidores de proteasa antes de la terapia con Kaletra. En estudios Fase II en 227 pacientes vírgenes a tratamiento antiretroviral y previamente tratados con inhibidores de proteasa, 4 aislados de 23 pacientes con RNA viral cuantificable (mayor de 400 copias/mL) después del tratamiento con Kaletra durante 12 a 100 semanas, mostraron susceptibilidad significativamente reducida a lopinavir comparada con los aislados virales correspondientes del estado basal. Tres de estos pacientes habían recibido previamente tratamiento con un solo inhibidor de proteasa (nelfinavir, indinavir o saquinavir) y un paciente había recibido tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Los cuatro pacientes tenían al menos cuatro mutaciones asociadas con la resistencia a inhibidores de proteasa inmediatamente antes de la terapia con Kaletra. Siguiendo al rebote viral, todos los aislados de estos pacientes contenían mutaciones adicionales, algunas de las cuales se reconoce que están asociadas con resistencia a inhibidor de proteasa. Sin embargo, en este momento no existen datos suficientes para identificar los patrones mutacionalesasociados a lopinavir en aislados de pacientes en terapia con Kaletra. La evaluación de estos patrones mutacionales está bajo estudio.

 

Resistencia cruzada

 

Estudios preclínicos

 

Grados variables de resistencia cruzada se han observado entre los inhibidores de proteasa. Se determinó la acitividad in-vitro de lopinavir contra aislados clínicos de pacientes previamente tratados con un solo inhibidor de proteasa. Los aislados que mostraron susceptibilidad reducida a nelfinavir (n=13) y a saquinavir (n=4) mayor de 4-veces, mostraron una susceptibilidad reducida a lopinavir de menos de 4-veces. Los aislados con en la susceptibilidad reducida a indinavir (n=16) y ritonavir (n=3) mostraron una media de 5,7 y 8,3-veces de reducción en la susceptibilidad a lopinavir, respectivamente. Los aislados de pacientes previamente tratados con dos o más inhibidores de proteasa mostraron mayores reducciones en la susceptibilidad a lopinavir, como se describe en la sección clínica más abajo (Estudios Clínicos: Actividad Antiviral de Kaletra en Pacientes Con Terapia Previa con Inhibidor de Proteasa).

 

Resistencia Cruzada Durante la Terapia con Kaletra

 

Se dispone de poca información sobre la resistencia cruzada de virus seleccionados durante la terapia con Kaletra. Los aislados de cuatro pacientes previamente tratados con uno o más inhibidores de proteasa que desarrollaron aumento de la resistencia fenotípica a lopinavir durante la terapia con Kaletra permanecieron con resistencia cruzada o desarrollaron resistencia cruzada a ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los virus de rebote permanecieron totalmente sensibles o demostraron una susceptibilidad modestamente reducida a amprenavir (hasta 8,5 veces concurrente con 99 veces la resistencia a lopinavir). Los aislados de rebote de dos sujetos sin tratamiento previo con saquinavir permanecieron totalmente sensibles a saquinavir.

 

Correlación genotípica de la respuesta virológica reducida en pacientes que han utilizado antiretrovirales que inician un régimen combinado basado en Kaletra

 

Se ha mostrado que la respuesta virológica a Kaletra se afecta por la presencia de tres o más de las siguientes substituciones de aminoácidos en la proteasa en el estado basal: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. La Tabla 6 muestra la respuesta virológica en 48 semanas (RNA VIH

 

Tabla 6

Respuesta Virológica (RNA VIH 1

Número de mutaciones del inhibidor de proteasa en el estado basal1

Estudio 888 (experiencia con un solo inhibidor de proteasa2, naïve a NNRTI)

N=130

Estudio 765

(experiencia con un solo inhibidor de proteasa3, naïve a NNRTI)

n=56

Estudio 957

(experiencia con múltiples inhibidores de proteasa4, naïve  a NNRTI)

n=50

0-2

76/103 (74%)

34/45 (76%)

19/20 (95%)

3-5

13/26 (50%)

8/11 (73%)

18/26 (69%)

6 o más

0/1 (0%)

n/a

1/4 (25%)

1 Las substituciones consideradas en el análisis incluyeron L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V.2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir

3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir

4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir

 

La Tabla 7 muestra la respuesta virológica a 48 semanas (RNA VIH-1 Tabla 6 presentes en el estado basal. Existen datos insuficientes para apoyar la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir para pacientes adultos  con tres o más mutaciones asociadas a lopinavir.

 

 

 

 

Tabla 7

Respuesta Virológica (RNA VIH-1

 

Número de substituciones del inhibidor de proteasa en el estado basal1

Estudio 802

(experiencia con tratamiento2)

LPV/r una vez al día + NRTIs

n=268

 

 

 

 

 

 

Estudio 802

(experiencia con tratamiento3)

LPV/r dos veces al día + NRTIs

n=264

 

 

 

 

0-2

167/255 (65%)

 

154/250 (62%)

 

 

 

 

3-5

4/13 (31%)

 

8/14 (57%)

 

 

 

 

6 o más

NA

 

NA

 

1 Las substituciones consideradas en el análisis incluyeron L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V.

2 88% experiencia con NNRTI, 47% experiencia con IP (24% nelfinavir, 19% indinavir, 13% atazanavir)

3 81% experiencia con NNRTI, 45% experiencia con IP (20% nelfinavir, 17% indinavir, 13% atazanavir)

 

 

Estudios Clínicos

 

Actividad Antiviral de KALETRA en Pacientes con Tratamiento Previo con Inhibidores de Proteasa. 

 

Se ha examinado la relevancia clínica de la susceptibilidad in vitro reducida a lopinavir evaluando la respuesta virológica al tratamiento con KALETRA, con respecto al genotipo y fenotipo viral en el estado basal, en 56 pacientes naive a NNRTI  con ARN VIH >1000 copias/mL a pesar del tratamiento previo con al menos dos inhibidores de proteasa seleccionados entre nelfinavir, indinavir, saquinavir y ritonavir (Estudio M98-957). En este estudio, los pacientes eran inicialmente randomizados para recibir una de dos dosis de Kaletra en combinación con efavirenz e inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa. Los valores EC50 de lopinavir contra los 56 aislados virales del estado basal variaron desde 0.5 a 96 veces más elevados que la EC50 contra el VIH tipo salvaje. Cincuenta y cinco por ciento (31/56) de estos aislados del estado basal mostraron una susceptibilidad reducida a lopinavir de más de 4-veces. Estos 31 aislados tuvieron una reducción media de la susceptibilidad a lopinavir de 27.9-veces.

 

Después de 48 semanas de tratamiento con KALETRA, efavirenz e inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, se observaron cargas virales plasmáticas menores o iguales a 400 copias/mL en el 93% (25/27), 73% (11/15), y 25% (2/8) de los pacientes con menos o igual a 10 veces, mayor de 10 y menos de 40 veces, y mayor o igual a 40 veces de reducción en la susceptibilidad a lopinavir en el estado basal, respectivamente. La susceptibilidad a lopinavir se determinó por tecnología fenotípica recombinante realizada por Virologic; el genotipo también lo realizó Virologic. Cargas virales menores o iguales a 50 copias/mL se observaron en 81% (22/27), 60% (9/15) y 25% (2/8) de los grupos de pacientes arriba mencionados, respectivamente.

 

 

Existen datos insuficientes  en estos momentos para identificar los patrones mutacionales asociados a lopinavir en aislados de pacientes en terapia con Kaletra. Se necesitan estudios adicionales  para evaluar la asociación entre patrones mutacionales específicos y tasas de respuesta virológica.

 

Farmacocinética

 

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH; no se observaron diferencias substanciales entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza fundamentalmente y completamente por el CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, por consiguiente aumentando los niveles plasmáticos de lopinavir. En los estudios clínicos, la administración de KALETRA 400/100 mg dos veces al día produce concentraciones plasmáticas medias estado estable de lopinavir 15 a 20 veces superiores que las de ritonavir en pacientes infectados con VIH. Los niveles   plasmáticos de ritonavir son inferiores al 7% de las obtenidas después de una dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día.  La EC50 antiviral in vitro de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de KALETRA se debe a lopinavir.

La Figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas medias estado estable de lopinavir y ritonavir después de la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día con comida durante tres semanas, extraídas de un estudio farmacocinético en sujetos adultos infectados con VIH (n=19). 

 

Absorción

 

En un estudio farmacocinético en sujetos VIH positivos (n=19), múltiples dosis con 400/100 mg de Kaletra dos veces al día con alimentos por tres semanas produjeron una concentración plasmática peak media de lopinavir (Cmax) ±DS de 9.8 ± 3.7 mcg/mL, ocurriendo aproximadamente cuatro horas después de la administración. La concentración mínima estado estable media previa a la dosis de la mañana era 7.1 ± 2.9 mcg/mL y la concentración mínima dentro de un intervalo de dosificación era 5.5 ± 2.7 mcg/mL. El ABC de lopinavir sobre un intervalo de dosificación de 12 horas promedió 92.6 ± 36.7 mcg·h/mL. La biodisponibilidad absoluta de lopinavir co-formulado con ritonavir en humanos no se ha establecido. Bajo condiciones de no ayuno (500 kcal, 25% de grasa), las concentraciones de lopinavir fueron similares luego de la administración de cápsulas de gelatina blanda y líquido de Kaletra co-formulado. Cuando se administró bajo condiciones de ayuno, tanto el ABC medio como el Cmax de lopinavir fueron 22% menores para el Kaletra líquido con respecto a la formulación en cápsula

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     

Efecto de las Comidas sobre la Absorción Oral

 

Las cápsulas de gelatina blanda y la solución oral de Kaletra co-formulado fueron bioequivalentes bajo condiciones de no ayuno (una comida moderada en grasas). La administración de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra cápsulas de gelatina blanda con una comida moderada en grasas (500 a 682 kcal, 23 a 25% de calorías de grasas) se asoció con un aumento medio de 48% y 23% del ABC y Cmax de lopinavir, respectivamente, en comparación con la dosis en ayunas. Para Kaletra solución oral, los correspondientes aumentos en el ABC y Cmax de lopinavir fueron 80 y 54%, respectivamente.  En comparación con la dosis en ayunas, la administración de Kaletra con una comida alta en grasas (872 kcal, 56% en grasas) aumentó el ABC y la Cmax de lopinavir en 97 y 43%, respectivamente, para las cápsulas de gelatina blanda y en 130 y 56%, respectivamente, para la solución oral. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad farmacocinética, Kaletra se debe ingerir con las comidas.

 

Distribución

 

En estado estable, lopinavir se une aproximadamente 98 a 99% a las proteínas plasmáticas. Lopinavir se une tanto a la glicoproteína ácida alfa-1 (GAA) como a la albúmina, sin embargo, tiene una mayor afinidad por la GAA. En estado estable, la proteína que se une a lopinavir se mantiene constante sobre el rango de concentraciones observadas después de la administración de 400/100 mg de Kaletra dos veces por día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

 

Metabolismo

 

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir principalmente tiene un metabolismo oxidativo. Lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A, que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por lo tanto, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Un estudio con lopinavir C14 en seres humanos mostró que el 89% de la radioactividad plasmática después de una dosis única de 400/100 mg de KALETRA se debió al compuesto madre. Se han identificado por lo menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. Ritonavir ha mostrado ser inductor de enzimas metabólicas, provocando la inducción de su propio metabolismo. Con dosis múltiples, las concentraciones predosis de lopinavir disminuyen con el tiempo, estabilizándose después de aproximadamente 10 a 16 días.

 

Eliminación

 

Después de una dosis de 400/100 mg de lopinavir C14/ ritonavir, aproximadamente 10,4 ± 2,3% y 82,6 ± 2,5% de una dosis administrada de lopinavir C14 se puede recuperar en la orina y heces, respectivamente, después de 8 días. Lopinavir sin cambios se recuperó en aproximadamente 2,2% y 19,8% de la dosis administrada  en orina y heces, respectivamente.  Después de dosis múltiples, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. El clearance oral aparente (CL/F) de lopinavir es 5.98 ± 5.75 L/hr (media ± SD, N=19).

 

 

Dosificación una vez al día

 

La farmacocinética de Kaletra una vez al día se ha evaluado en sujetos VIH infectados que no han recibido nunca tratamiento antiretroviral. Kaletra 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg como parte de un régimen una vez al día. Múltiples dosis de Kaletra 800/200 mg una vez al día por 4 semanas con las comidas (n=24) produjo una concentración plasmática peak media (Cmax) ± DS de lopinavir  de 11.8 ± 3.7 mcg/mL, el que ocurrió aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración mínima media estado estable  de lopinavir antes de la dosis de la mañana fue 3.2 ± 2.1 mcg/mL y la concentración mínima dentro de un  intervalo de dosificación fue 1.7 ± 1.6 mcg/mL. El ABC de lopinavir sobre un intervalo de dosificación de 24 horas promedió 154.1 ± 61.4 mcg·h/mL.

 

Efectos en el Electrocardiograma

 

El intervalo QTcF se evaluó en un estudio randomizado, placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) controlado, cruzado en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre 12 horas en el Día 3. Las diferencias máximas medias (límite superior de confianza 95%) en QTcF del placebo eran 3.6 (6.3) mseg y 13.1 (15.8) mseg para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y supraterapéutico 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. Los dos regímenes produjeron exposiciones en el Día 3 que fueron aproximadamente 1.5 y 3 veces mayores que aquellas observadas con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir una vez al día o dos veces al día en estado estable. Ningún sujeto presentó un aumento en QTcF de ³ 60 mseg desde el estado basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 mseg.

 

Una modesta prolongación del intervalo PR también se observó en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir en el mismo estudio en el Día 3. El intervalo PR máximo fue 286 mseg y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

 

 

Poblaciones especiales

 

Sexo, raza y edad

 

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes geriátricos. En pacientes adultos no se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo. No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debidas a la raza.

 

 

Pacientes pediátricos

 

La farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2 dos veces al día y 230/57,5 mg/m² dos veces al día se ha estudiado en un total de 53 pacientes pediátricos con rango de edaddesde 6 meses a 12 años. El régimen de 230/57,5 mg/m² dos veces al día sin nevirapina y el régimen de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a aquellas obtenidas en pacientes adultos que recibieron el régimen de 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapina). Kaletra una vez al día no se ha  evaluado en pacientes pediátricos.

 

El ABC, Cmax y Cmin en estado estable de lopinavir fueron de 72,6 ± 31,1 mcg·h/mL, 8,2 ± 2,9 y 3,4 ± 2,1 mcg/mL, respectivamente después de la administración de 230/57,5 mg/m2 de Kaletra dos veces al día sin nevirapina (n=12) y fueron de 85,8 ± 36,9 mcg·h/mL, 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 mcg/mL, respectivamente luego de 300/75 mg/m2 dos veces al día con nevirapina (n=12). El régimen de nevirapina era 7 mg/kg dos veces al día (en niños de seis meses a 8 años) o 4 mg/kg dos veces al día (en niños mayores de ocho años). 

 

Insuficiencia renal

 

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, debido a que el clearance renal de lopinavir es mínimo, no se espera una disminución en el clearance corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

 

Lopinavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Dosis múltiples de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día a pacientes VIH y co-infectados con HCV con alteración hepática leve a moderada produjo un aumento del 30% en el ABC de lopinavir y 20% de aumento en Cmax comparado a los sujetos infectados con VIH con función hepática normal. Además, el lopinavir unido a proteínas plasmáticas fue menor  tanto en alteración hepática leve como moderada comparado con los controles (99.09 vs 99.31% respectivamente). Kaletra no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática severa (ver PRECAUCIONES).

 

Interacciones Fármaco-Fármaco

(Ver también CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Interacciones de Droga eINTERACCIONES DE DROGA).

 

Kaletra es un inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450 in vitro. La coadministración de Kaletra y fármacos principalmente metabolizados por CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas del otro fármaco, que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver CONTRAINDICACIONES). Kaletra no inhibe a las isoformas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 en concentraciones clínicamente relevantes. Kaletra ha mostrado in vivo que induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronización.Kaletra es metabolizado por el CYP3A. Los fármacos que inducen actividad CYP3A se esperaría que aumenten el clearance de lopinavir, produciendo  concentraciones plasmáticas de lopinavir más bajas. Aunque no se observó con la administración concomitante de ketoconazol, la co-administración de Kaletra y otros fármacos que inhiben CYP3A pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Se realizaron estudios de interacción de fármaco con Kaletra y otros fármacos con probabilidad de ser coadministradas y algunos fármacos comúnmente empleados como controles para interacciones farmacocinéticas. Los efectos de co-administración de Kaletra sobre el ABC, Cmax y Cmin se resumen en la Tabla 8 (efecto de otros fármacos  sobre lopinavir) y la Tabla 9 (efecto de Kaletra sobre otros fármacos). Los efectos de otros fármacos sobre ritonavir no se muestran, dado que ellos generalmente se correlacionan con aquellos observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir se disminuyen, las concentraciones de ritonavir se disminuyen) a menos que lo contrario esté indicado en las notas al pie de la tabla. Para información sobre recomendaciones clínicas, ver INTERACCIONES DE DROGA.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                           Tabla 8

Interacciones de Droga

Parámetros Farmacocinéticos de Lopinavir en Presencia del Fármaco Co-administrado

(Ver INTERACCIONES DE DROGA  para Ajustes Recomendados en la Dosis o Régimen)

Fármaco co-administrado

Dosis del fármaco co-administrado (mg)

Dosis de KALETRA

(mg)

 

 

n

Relación (con/sin fármaco co-administrado) de parámetros farmacocinéticos de lopinavir (90% IC);

Sin efecto = 1.00

 

 

 

 

Cmax

AUC

Cmin

Amprenavir

 

750 dos veces/d;10 d

400/100 dos veces al día; 21d

12

 

 

 

0.72

(0.65, 0.79)

 

0.62

(0.56, 0.70)

 

0.43

(0.34, 0.56)

Atorvastatina

20 diarios; 4 d

400/100 dos veces al día; 14 d

12

0.90

(0.78, 1.06)

0.90

(0.79, 1.02)

0.92

(0.78, 1.10)

Boceprevir

800 mg c/8 hrs, 6 d

400/100 comprimido dos veces al día,  22d

39

0.70

(0.65, 0.77)

0.66

(0.60, 0.72)

0.57

(0.49, 0.65)

 

Efavirenz1

600 c/noche; 9 d

400/100 dos veces al día; 9 d

11,

7*

0.97

(0.78, 1.22)

0.81

(0.64, 1.03)

0.61

(0.38, 0.97)

Ketoconazol

200 dosis única

400/100 dos veces al día;, 16 d

12

0.89

(0.80, 0.99)

0.87

(0.75, 1.00)

0.75

(0.55, 1.00)

Nelfinavir

1000 dos veces al día; 10 d

400/100 dos veces al día; 21 d

13

0.79

(0.70, 0.89)

0.73

(0.63, 0.85)

0.62

(0.49, 0.78)

Nevirapina

200 dos veces al día estado estable

(>1 año)2

 

7 mg/kg o 4 mg /kg una dosis, 2 semanas;

2 veces al día, 1 semana

400/100 dos veces al día estado estable (>1 año)2

 

300/75 mg /m2

2 veces al día, 3 semanas

 

22

19*

 

 

 

 

12

15*

0.81

(0.62,1.05)

 

0.86

(0.64,1.16)

0.73

(0.53, 0.98)

 

0.78

(0.56, 1.09)

0.49

(0.28, 0.74)

 

0.45

(0.25, 0.81)

Omeprazol

40 diarios, 5 d

400/100 comp. dos veces al día; 10 d

 

800/200 comp. una vez al día; 10 d

 

12

 

 

12

 

1.08

(0.99,1.17)

 

0.94

(0.88,1.00)

1.07

(0.99, 1.15)

 

0.92

(0.86, 0.99)

1.03

(0.90, 1.18)

 

0.71

(0.57, 0.89)

Pravastatina

20 diarios; 4 d

400/100 dos veces al día; 14 d

12

0.98

(0.89, 1.08)

0.95

(0.85, 1.05)

0.88

(0.77, 1.02)

Ranitidina

150 mg dosis única

400/100 comp. dos veces al día; 10 d

 

800/200 comp. una vez al día; 10 d

 

12

 

 

11

0.98

(0.95,1.02)

 

0.98

(0.95, 1.01)

0.98

(0.94, 1.01)

 

0.96

(0.90, 1.02)

0.93

(0.89, 0.98)

 

0.85

(0.67, 1.08)

Rifabutina

150  diarios; 10 d

400/100 dos veces al día; 20 d

14

1.08

(0.97, 1.19)

1.17

(1.04, 1.31)

1.20

(0.96, 1.65)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicina

600 diarios, 10 d

 

600 diarios, 14 d

 

600 diarios, 14 d

 

400/100 dos veces al día, 20 d

 

800/200 dos veces al día  9 d4

 

400/400 dos veces al día  9 d5

22

 

10

 

9

 

0.45

(0.40, 0.51)

 

1.02

(0.85, 1.23)

 

0.93

(0.81, 1.07)

 

0.25

(0.21, 0.29)

 

0.84

(0.64, 1.10)

 

0.98

(0.81, 1.17)

 

0.01

(0.01, 0.02)

 

0.43

(0.19, 0.96)

 

1.03

(0.68, 1.56)

 

La co-administració de dosis estándar de Kaletra y Rifampicina no se recomienda     (ver  INTERACCIONES DE DROGA)

 

Ritonavir 2

100 dos veces/día;, 3 a 4 semanas

400/100 dos veces al día;, 3 a 4 semanas

8

21*

1.28

(0.94, 1.76)

1.46

(1.04, 2.06)

2.16

(1.29, 3.62)

Telaprevir

750 mg cada 8 hrs. por 10 días

400/100  dos veces al día por 20 días

12

0.96

(0.87, 1.05)

1.06

(0.96, 1.17)

1.14

(0.96, 1.36)

Todos los estudios sobre interacciones se realizaron con individuos sanos y VIH-negativo a  menos que se indique de otra manera.

 1.      La farmacocinética de ritonavir no se alteró por la administración concomitante de efavirenz.

  1. Estudio realizado en sujetos adultos VIH positivos.
  2. Estudio realizado en niños VIH-positivos variando en edad desde 6 meses a12 años
  3. Titulados a 800/200 dos veces al día como 533/133 dos veces al día  x 1 d , 667/167 dos veces al día x 1d , luego 800/200 dos veces al día x 7 d, comparados  con 400/100 dos veces al día x 10 días solo
  4. Titulados a 400/400 dos veces al día como 400/200  dos veces al día x 1 d , 400/300 dos veces al día x 1d , luego 400/400  dos veces al día x 7 d, comparados con 400/100 dos veces al día x 10 días solo

* Diseño de grupos paralelos;  n para  Kaletra + fármaco co-administrado, n para Kaletra solo

 

 

Tabla 9

Interacciones de Fármaco

Parámetros Farmacocinéticos para el Fármaco Co-administrado en Presencia de Kaletra

(Ver INTERACCIONES DE DROGA  para Ajustes Recomendados en la Dosis o Régimen)

Fármaco co-administrado

Dosis del fármaco co-administrado

(mg)

Dosis de KALETRA (mg)

 

Relación (con/sin Kaletra) de parámetros farmacocinéticos del fármaco co-administrado (90% IC);

Sin efecto = 1.00

 

 

 

 

Cmax

ABC

Cmin

Amprenavir1

750 dos veces/d, 10 d combo vs

1200 dos veces/d, por 14 d solo

400/100 dos veces al día, 21 d

11

 

1.12

(0.91, 1.39)

1.72

(1.41, 2.09)

4.57

(3.51, 5.95)

Atorvastatina

20 diarios;, 4 d

400/100 dos veces al día;, 14d

12

4.67

(3.35, 6.51)

5.88

(4.69, 7.37)

2.28

(1.91, 2.71)

Boceprevir

800 mg c/8 hrs, 6 d

400/100 comprimido dos veces al día,  22d

39

0.50

(0.45, 0.55)

0.55

(0.49, 0.61)

0.43

(0.36, 0.53)

Desipramina2

100 dosis única

400/100 dos veces al día; 10 d

15

0.91

(0.84, 0.97)

1.05

(0.96,1.16)

ND

Efavirenz

600 c/noche, 9 d

400/100 dos veces al día; 9 d

11, 12*

0.91

(0.72, 1.15)

0.84

(0.62, 1.15)

0.84

(0.58, 1.20)

Etinilestradiol

35 mcg diarios, 21 d (Ortho Novum®)

400/100 dos veces al día; 14 d

12

0.59

(0.52, 0.66)

0.58

(0.54, 0.62)

0.42

(0.36, 0.49)

Indinavir1

600 dos veces al día, 10 d combo no en ayunas vs 800 tres veces al día 5 d solo en ayunas

400/100 dos veces al día 15 d

13

0.71

(0.63,0.81)

0.91

(0.75, 1.10)

3.47

(2.60, 4.64)

Ketoconazol

200 dosis única

400/100 dos veces al día; 16 d

12

1.13

(0.91, 1.40)

3.04

(2.44, 3.79)

ND

Lamotrigina

100 dos veces al día 12 d, vs 100 dos veces al día 8 d, solo

200 dos veces al día 9 d, vs 100 dos veces al día 8 d, solo

 

 

400/100 cápsula dos veces al día, 12d

 

400/100 cápsula dos veces al día, 9d

 

18

 

15

 

0.54

(0.49, 0.58)

 

1.03

(0.90, 1.17)

 

0.5

(0.47, 0.54)

 

0.91

(0.82, 1.02)

 

0.44

(0.40, 0.47)

 

0.79

(0.69, 0.90)

Maraviroc

300 mg dos veces al día

400/100 cápsula dos veces al día

11

1.97

(1.66, 2.34)

3.95

(3.43, 4.56)

9.24

(7.98, 10.7)

Metadona

5 dosis única

400/100 dos veces al día; 10d

11

0.55

(0.48, 0.64)

0.47

(0.42, 0.53)

ND

Nelfinavir 1

 

 

 

Metabolito M8 

1000 dos veces al día combo x 10 d, vs 1250 dos veces al día, 14 d solo

 

400/100 dos veces al día; 21 d

13

0.93

(0.82, 1.05)

 

2.36

(1.91, 2.91)

1.07

(0.95, 1.19)

 

3.46

(2.78, 4.31)

1.86

(1.57, 2.22)

 

7.49

(5.85, 9.58)

Nevirapina

200 diarios, 14 d; 2 veces al día, 6 d

400/100 dos veces al día; 20 d

5, 6*

1.05

(0.72, 1.52)

1.08

(0.72, 1.64)

1.15

(0.71, 1.86)

Noretindrona

1 diario, 21 d

(Ortho Novum®)

400/100 dos veces al día; 14d

12

0.84

(0.75, 0.94)

0.83

(0.73, 0.94)

0.68

(0.54, 0.85)

Pravastatina

20 diarios; 4 d

400/100 dos veces al día; 14d

12

1.26

(0.87, 1.83)

1.33

(0.91, 1.94)

ND

Rifabutina

 

 

25-O-desacetil rifabutina

 

Rifabutina +

25-O-desacetil rifabutina 2 3

150 diarios 10 d combo vs 300 diarios, 10 d; solo

400/100 dos veces al día; 10d

12

2.12

(1.89, 2.38)

3.03

(2.79, 3.30)

4.90

(3.18, 5.76)

 

23,6

(13.7, 25.3)

 

3.46

(3.07, 3.91)

 

47.5

(29.3, 51.8)

 

5.73

(5.08, 6.46)

 

94.9

(74.0, 122)

 

9.53

(7.56, 12.01)

Telaprevir

750 mg cada 8 hrs. por 10 días

400/100  dos veces al día por 20 días

12

0.47

(0.41, 0.52)

0.46

(0.41, 0.52)

0.48

(0.40, 0.56)

Saquinavir 1

800 dos veces al día, 10 d combo vs 1200 tres veces al día solo, 5 días

 

1200 dos veces al día,  5 días combo vs 1200 tres veces al día, 5 d, solo

 

400/100 dos veces al día, 15 d

 

 

 

400/100 dos veces al día, 20 d

14

 

 

10

 

6.34

(5.32, 7.55)

 

6.44

(5.59, 7.41)

 

9.62

 

(8.05,11.49)

 

9.91

(8.28, 11.86)

 

16.74

 

(13.73, 20.42)

 

16.54

(10.91, 25.08)

Todos los estudios sobre interacciones se realizaron con individuos sanos y VIH-negativo a menos que se indique de otra manera.

1. Las proporciones de parámetros para amprenavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir no se  normalizaron por dosis.

2. La desipramina es un sustrato de prueba para evaluar efectos en el metabolismo mediado por CYP2D6

3. Efecto sobre la suma de la dosis normalizada de rifabutina madre y su metabolito activo 25-O-desacetil rifabutina.

* Diseño de grupos paralelos; n para Kaletra + fármaco co-administrado, n para el fármaco co-administrado solo.

ND = no disponible

 

 

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICOS

 

Toxicidad Aguda, Subaguda y Crónica

 

Estudios de toxicidad con dosis repetidas en roedores y perros identificaron como los principales órganos blanco al hígado, riñones, tiroides, bazo, y glóbulos rojos circulantes. Los cambios hepáticos indicaron inflamación celular con degeneración focal.  En tanto que la exposición a la que se produjeron estos cambios fue comparable a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces la dosis clínica recomendada. La degeneración tubular renal leve estuvo acotada a los ratones expuestos al menos dos veces la exposición recomendada en humanos; en ratas y perros los riñones no fueron afectados. La tiroxina sérica reducida llevó a un aumento de la liberación de TSH con una hipertrofia celular folicular resultante en las glándulas tiroideas de las ratas. Estos cambios fueron reversibles con el retiro de la substancia activa y estuvieron ausentes en ratones y perros. Se observaron Coombs-negativo, anisocitosis y poiquilocitosis en ratas, pero no en ratones ni perros. Se observó bazo de mayor tamaño con histiocitosis en ratas pero no en otras especies. El colesterol sérico se elevó en roedores pero no en perros, mientras que los triglicéridos se elevaron sólo en ratones.

 

Carcinogénesis y Mutagénesis

 

Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción no-genotóxica, mitogénica de tumores hepáticos, considerada generalmente de poca importancia con respecto al riesgo humano. Los estudios de carcinogenicidad en ratas no revelaron hallazgos tumorigénicos. Lopinavir no se encontró ser mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro incluyendo el ensayo de mutación bacteriana reversa de Ames, ensayo de linfoma de ratón, y ensayos de  aberración cromosómica en linfocitos humanos. Lopinavir/ritonavir no se encontró ser mutagénico o clastogénico en el ensayo in vivo usando el ensayo de micronúcleos de ratón.

 

 

DESCRIPCION DE ESTUDIOS CLINICOS

 

Pacientes sin Terapia Antiretroviral Previa

 

Estudio M98-863:Kaletra Cápsulas dos veces al día + stavudina + lamivudina comparado con nelfinavir tres veces al día + stavudina + lamivudina.

 

El estudio M98-863 fue un estudio multicéntrico, aleatorio, doble-ciego, que compara el tratamiento con Kaletra cápsulas (400/100 mg dos veces al día) más stavudina y lamivudina versus nelfinavir (750 mg tres veces al día) más stavudina y lamivudina en 653 pacientes vírgenes a tratamiento antiretroviral. Los pacientes tenían una media de edad de 38 años (rango: 19 a 84), 57% eran caucásicos y el 80% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4 fue de 259 cél/mm³ (rango: 2 a 949 cél/mm³) y la carga viral basal media fue de 4,9 log10 copias/mL (rango:2,6 a 6,8 log10 copias/mL).

 

La respuesta al tratamiento y resultados del tratamiento aleatorio se presentan en la Figura 2 y Tabla 10, respectivamente.


 

 

Figura 2

Respuesta al tratamiento a través de las 48 semanas* (Estudio 863)

 

 

*    Proporción de pacientes en cada punto de tiempo que ha alcanzado y mantenido una carga viral menor a 400 copias/mL, están con su medicación de estudio original y no han experimentado un nuevo evento CDC Clase C.

 

Tabla  10

Resultados de Tratamiento Aleatorio hasta la Semana 48 (Estudio 863)

 

Resultado

Kaletra + d4T+3TC

       (N= 326)

Nelfinavir+ d4T+3TC

(N= 327)

Respuesta*1

75%

62%

Falla Virológica2

Rebote

Sin respuesta supresora a través de 48 semanas

9%

   7%

   2%

25%

   15%

    9%

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             Muerte

2%

1%

Discontinúa debido a evento adverso

4%

4%

Discontinúa por otras razones3

10%

8%

* Corresponde a las tasas de la semana 48 en la Figura 3.

1- Los pacientes alcanzaron y mantuvieron cargas virales confirmadas  < 400 copias/mL hasta la semana 48.

2- Incluye rebote viral confirmado y fracaso confirmado para alcanzar carga viral < 400 copias/mL hasta la semana 48.

3- Incluye pérdida de seguimiento, pacientes que se retiraron, falta de adherencia,  violación de protocolo y otras razones. La discontinuación total hasta la semana 48, incluyendo los pacientes que discontinuaron  subsecuente a la falla virológica, fue 17% en el grupo de KALETRA y 24% en el grupo de nelfinavir.

 

            A través de las 48 semanas de terapia, hubo una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes en el grupo con KALETRA comparado al grupo con nelfinavir, con carga viral menor de 400 copias/mL (75% vs 62%, respectivamente) y carga viral menor de 50 copias/mL (67% vs 52%, respectivamente). La respuesta al tratamiento de los subgrupos según el estado basal de carga viral se presenta en la Tabla 11.

 

Tabla 11

Proporción de Respondedores Hasta la Semana 48 Según Carga Viral Basal (Estudio 863)

 

Carga viral basal (VIH-1 RNA copias/mL)

KALETRA +d4T+3TC

Nelfinavir +d4T+3TC

< 400 copias/mL1

< 50 copias/mL2

n

< 400 copias/mL1

< 50 copias/mL2

n

< 30.000

74%

71%

82

 79% 

72%

87

= 30.000 a < 100.000

81% 

73%

79

67%

54%

79

= 100.000 a < 250.000

75% 

64%

83

60%

47%

72

= 250.000

72% 

60%

82

44%

33%

89

               

1 Pacientes alcanzaron y mantuvieron el RNA VIH confirmado < 400 copias/mL hasta la semana 48.

2 Pacientes alcanzaron RNA VIH < 50 copias/mL en la semana 48.

 

A través de las 48 semanas de terapia, el aumento medio desde el estado basal en el recuento de células CD4 fue de 207 cél/mm³ para el grupo de Kaletra y 195 cél/mm³ para el grupo de nelfinavir.

 

La Figura 3 muestra los estimados de tiempo Kaplan-Meier para falla de tratamiento en el Estudio 863. El tiempo de falla de tratamiento se definió como el menor tiempo en el que un paciente presentaba falla virológica (dos valores consecutivos de carga viral demostrando rebote por encima de 400 copias/mL), un nuevo evento Clase C CDC, o discontinuación prematura del estudio.

 

Figura 3

Tiempo a Falla de Tratamiento (Estudio 863)

 

 

Estudio M97-720: Kaletra dos veces al día + stavudina + lamivudina.

 

El estudio M97-720 fue un estudio aleatorio, ciego, multicéntrico que evaluó el tratamiento con Kaletra en tres niveles de dosis (Grupo 1: 200/100 mg dos veces al día y 400/100 mg dos veces al día; Grupo II: 400/100 mg dos veces al día y 400/200 mg dos veces al día) más lamivudina (150 mg dos veces al día) y stavudina (40 mg dos veces al día) en 100 pacientes. Todos los pacientes se convirtieron a una fase abierta de Kaletra en dosis de 400/100 mg dos veces al día entre las semanas 48 y 72 del estudio. Los pacientes tenían una media de edad de 35 años (rango: 21 a 59), 70% eran caucásicos, y 96% eran hombres. El recuento de células CD4 basal medio era de 338 cél/mm³ (rango: 3 a 918 cél/mm³) y la carga viral plasmática basal media era de 4,9 log10 copias/mL (rango: 3,3 a 6,3 log10 copias/mL).Hasta las 360 semanas de tratamiento en el estudio 720, la proporción de pacientes con carga viral menor de 400 (menor de 50) copias/mL fue 61% (59%) [n=100], y el aumento medio correspondiente en recuento de células CD4 fue 501 cél/mm3. Treinta y nueve pacientes (39%) discontinuaron el estudio, incluyendo 15 (15%) discontinuaciones debidas a eventos adversos y a 1 (1%) muerte. 18 pacientes demostraron pérdida de la respuesta virológica (dos valores consecutivos de rebote de carga viral sobre 400 copias/mL, un valor de rebote de carga viral seguido por discontinuación, o falla en alcanzar una carga viral < 400 copias/mL. Se realizó análisis genotípico de aislados virales de estos pacientes y 10 pacientes adicionales con valores de carga viral > 400 copias/mL después de la semana 24. Los resultados estaban disponibles para 19 pacientes y confirmó que no habían mutaciones de proteasa en los sitios primarios o activos (aminoácidos en posiciones 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica al  inhibidor de proteasa.

 

Estudio 418: Kaletra cápsulas una vez al día + Tenofovir DF + Emtricitabina comparado con Kaletra dos veces al día + Tenofovir DF + Emtricitabina

 

El estudio 418 fue un estudio randomizado, abierto, multicéntrico que comparaba el tratamiento con Kaletra cápsulas 800/200 mg una vez al día más tenofovir DF y emtricitabina versus Kaletra cápsulas 400/100 mg dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 190 pacientes vírgenes a tratamiento antiretroviral. Los pacientes tenían una media de edad de 39 años (rango: 19 a 75), 54% eran caucásicos y 78% eran hombres. El recuento celular basal medio de CD4 fue 260 cél/mm3 (rango: 3 a 1006 cél/mm3) y la carga viral basal media plasmática  fue 4.8 log10 copias/mL (rango: 2.6 a 6.4 log10 copias/mL).

 

La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento randomizado se presentan en la Tabla 12.

 

 

 

 

Tabla  12

Resultados del Tratamiento Randomizado hasta la Semana 48 (Estudio 418)

 

 

Resultado

Kaletra una vez al día + TDF + FTC

       (N= 115)

Kaletra dos veces al día + TDF + FTC

       (N= 75)

Respondedor1

71%

65%

Falla Virológica2

Rebote

Nunca suprimió hasta la semana 48

10%

6%

3%

9%

5%

4%

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           Muerte

 

0%

 

1%

Discontinuó debido a un evento adverso

12%

7%

Discontinuó por otras razones3

7%

17%

1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron una carga viral confirmada < 50 copias/mL hasta la semana 48.

2 Incluye rebote viral confirmado y falla confirmada para alcanzar carga viral < 50 copias/mL hasta la semana 48.

3 Incluye pérdida de seguimiento, pacientes que se retiraron, falta de adherencia,  violación de protocolo y otras razones.

 

A través de las 48 semanas de terapia, el 71% en el brazo de Kaletra una vez al día y el 65% en el brazo de Kaletra dos veces al día alcanzaron y mantuvieron carga viral < 50 copias/mL (95% intervalo de confianza para la diferencia, -7.6% a 19.5%). Los aumentos medios del recuento celular de CD4 en la semana 48 fueron 185 cél/mm3 para el brazo de Kaletra una vez al día y 196 cél/mm3 para el brazo de Kaletra dos veces al día.

 

Estudio 730: lopinavir/ritonavir comprimidos una vez al día + Tenofovir DF + Emtricitabina comparado con lopinavir/ritonavir comprimidos dos veces al día + Tenofovir DF + Emtricitabina

 

El estudio 730 fue un estudio randomizado, abierto, multicéntrico que comparaba el tratamiento con lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día más tenofovir DF y emtricitabina versus lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes naïve a tratamiento antirretroviral. Los pacientes se randomizaron en una razón 1:1 para recibir ya sea lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez (n=333) o lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n=331). Una mayor estratificación dentro de cada grupo fue 1:1 (comprimido vs cápsula). Los pacientes que recibieron la cápsula se cambiaron a la formulación de comprimido en la semana 8 y se mantuvieron en su esquema de dosificación randomizado. A los pacientes se les administró emtricitabina 200 mg una vez al día y tenofovir DF 300 mg una vez al día. La edad media de los pacientes reclutados fue 39 años (rango: 19 a 71); 75% eran Caucásicos, y 78% eran hombres. El recuento de células CD4+ medio en el estado basal fue 216 células/mm3 (rango: 20 a 775 células/mm3) y la media del RNA VIH-1 plasmático en el estado basal fue 5.0 log10 copias/mL (rango: 1.7 a 7.0 log10 copias/mL). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento randomizado hasta la semana 48 se presentan en la Tabla 13.

 


 

Tabla  13

Resultados del Tratamiento Randomizado hasta la Semana 48 (Estudio 730)

Resultado

Lopinavir/ritonavir

Una Vez al Día + TDF + FTC

(N=333)

Lopinavir/ritonavir

Dos Veces al Día + TDF + FTC

(N=331)

Respondedor1

78%

77%

Falla Virológica2

Rebote

Nunca suprimió hasta la semana 48

10%

5%

5%

 

8%

5%

3%

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           Muerte

 

1%

 

<1%

Discontinuó debido a eventos adversos

4%

3%

Discontinuó por otras razones3

8%

11%

1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron una RNA VIH-1 confirmada < 50 copias/mL hasta la semana 48.

2 Incluye rebote viral y falla confirmada para alcanzar carga viral confirmada < 50 copias/mL hasta la semana 48.

3 Incluye pérdida de seguimiento, pacientes que se retiraron, falta de adherencia, violación de protocolo y otras razones.

 

 

Hasta las 48 semanas de terapia, 78% en el brazo lopinavir/ritonavir una vez al día y 77% en el brazo lopinavir/ritonavir dos veces al día alzanzaron y mantuvieron RNA VIH-1 3 para el brazo lopinavir/ritonavir una vez al día y 198 células/mm3 para el brazo lopinavir/ritonavir dos veces al día

 

 

Pacientes con Terapia Antiretroviral Previa      

 

Estudio M98-888: Kaletra cápsulas dos veces al día +  nevirapina + NRTIs comparados con inhibidor(es) de proteasa seleccionado(s) por el investigador + nevirapina +NRTIs

 

El estudio 888 fue un estudio randomizado, abierto, multicéntrico que comparó el tratamiento con KALETRA cápsulas (400/100 mg dos veces al día) más nevirapina e inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa versus inhibidor(es) de proteasa seleccionado(s) por el investigador más nevirapina e inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, en 288 pacientes expuestos previamente a un único inhibidor de proteasa, y vírgenes a inhibidor no-nucleósido de transcriptasa reversa (NNRTI). Los pacientes tenían una media de edad de 40 años (rango: 18 a 74), 68% eran caucásicos, y 86% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4 fue 322 cél/mm3 (rango: 10 a 1059 cél/mm3) y la carga viral plasmática media basal fue 4.1 log10 copias/mL (rango: 2.6 a 6.0 log10 copias/mL).

 

La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento randomizado hasta la semana 48 se presentan en la Figura 4 y la Tabla 14 respectivamente.                                                                                                

Figura 4

Respuesta virológica hasta la semana 48, Estudio  888 *@

 

Proporción de pacientes con carga viral < 400 copias/mL

 

 

Semanas de estudio

                                                                      

         * Ensayo Roche AMPLICOR VIH- 1 MONITOR

@  Respondedores en cada visita son los pacientes que habían alcanzado y mantenido carga viral < 400 copias/mL sin discontinuación en esa visita.

 

 

 

Tabla 14

Resultados del tratamiento randomizado hasta la semana 48  (Estudio 888)

 

 

Resultado

Kaletra + nevirapina + NRTIs

(N= 148)

Inhibidor(es) de proteasa seleccionado(s) por el investigador + nevirapina + NRTIs (N= 140)

Respondedor*1

57%

33%

Falla Virológica2

Rebote

Nunca suprimió hasta la semana 48

24%

11%

13%

41%

19%

23%

Muerte                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

1%

2%

Discontinuó debido a eventos adversos

5%

11%

Discontinuó por otras razones3

14%

13%

* Corresponde a tasas en la semana 48 en la Figura 5.

1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron una carga viral confirmada  < 400 copias/mL hasta la semana 48.

2 Incluye rebote viral confirmado y falla confirmada en alcanzar carga viral < 400 copias/mL hasta la semana 48.

3 Incluye pérdida de seguimiento, pacientes que se retiraron,  no adherencia, violación del protocolo y otras razones.

 

 

Estudio M97-765: Kaletra  Cápsulas dos veces al día + nevirapina + NRTIs

 

El estudio M97-765 fue un estudio aleatorio, ciego, multicéntrico que evalúa el tratamiento con Kaletra cápsulas en dos niveles de dosis (400/100 mg dos veces al día y 400/200 mg dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos NRTIs en 70 pacientes expuestos previamente a un único inhibidor de proteasa, y vírgenes a inhibidor no-nucleósido de transcriptasa reversa (NNRTI). Los pacientes tenían una media de edad de 40 años (rango 22 a 66), eran 73% caucásicos, y 90% hombres. El recuento celular CD4 medio basal fue de 372 cél/mm³ (rango 72 a 807 cél/mm³) y la carga viral plasmática basal media fue de 4.0 log10 copias/mL (rango 2,9 a 5,8 log10 copias/mL).

 

 A través de las 144 semanas de tratamiento en el estudio 765, la proporción de pacientes con carga viral menor de 400 (menor de 50) copias/mL fue 54% (50%) [n=70], y el aumento medio correspondiente en el recuento de células CD4 fue 212 cél/mm3. 27 pacientes (39%) discontinuaron el estudio, incluyendo 9 (13%) discontinuaciones  secundarias a eventos adversos y 2 (3%) muertes.

 

Estudio 802: Lopinavir/ritonavir comprimidos 800/200 Una Vez al Día Versus 400/100 mg Dos Veces al Día cuando se Coadministra con Inhibidores Nucleósido/Nucleótido de Transcriptasa Reversa en Sujetos Infectados VIH-1 con Experiencia con Antiretroviral

 

El estudio M06-802 fue un estudio randomizado, abierto, multicéntrico que comparaba la seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral en una dosificación una vez al día y dos veces al día de lopinavir/ritonavir comprimidos en 599 sujetos con cargas virales detectables mientras recibieron su terapia antirretroviral actual. Los pacientes se randomizaron en una razón 1:1 para recibir ya sea lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (n=300) o lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n=299). Los pacientes recibieron al menos dos inhibidores nucleósido/nucleótido de transcriptasa reversa seleccionado por el investigador. La media de edad de los pacientes reclutados fue 41 años (rango: 21 a 73); 51% eran Caucásicos y 66% eran hombres. El recuento de células CD4+ medio en el estado basal fue 254 células/mm3 (rango: 4 a 952 células/mm3) y la media del RNA VIH-1 plasmático en el estado basal fue 4.3 log10 copias/mL (rango: 1.7 a 6.6 log10 copias/mL).

 

La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento randomizado hasta la semana 48 se presentan en la Tabla 15.

 

 

Tabla  15

Resultados del Tratamiento Randomizado hasta la Semana 48 (Estudio 802)

Resultado

Lopinavir/ritonavir

Una Vez al Día + NRTIs

(N=300)

Lopinavir/ritonavir

Dos Veces al Día + NRTIs

(N=299)

Respondedor1

55%

52%

Falla Virológica2

Rebote

Nunca suprimió hasta la semana 48

25%

12%

13%

 

28%

14%

14%

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           Muerte

 

1%

 

1%

Discontinuó debido a eventos adversos

4%

6%

Discontinuó por otras razones3

15%

14%

1 Los pacientes alcanzaron y mantuvieron una RNA VIH-1 confirmada < 50 copias/mL hasta la semana 48.

2 Incluye rebote viral y falla confirmada para alcanzar carga viral confirmada < 50 copias/mL hasta la semana 48.

3 Incluye pérdida de seguimiento, pacientes que se retiraron, falta de adherencia, violación de protocolo y otras razones.

 

 

Uso Pediátrico

 

Estudio M98-940

 

El estudio M98-940 fue un estudio abierto, multicéntrico que evaluó el perfil farmacocinético, tolerabilidad, seguridad y eficacia de la solución oral de Kaletra que contiene lopinavir 80 mg/mL y ritonavir 20 mg/mL en 100 pacientes pediátricos, previamente expuestos (56%) o vírgenes a terapia antiretroviral (44%). Todos los pacientes eran vírgenes a inhibidor no-nucleósido de transcriptasa reversa. Los pacientes fueron randomizados ya sea a 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir por m² o 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir por m². Los pacientes vírgenes también recibieron lamivudina y stavudina. Los pacientes experimentados recibieron nevirapina más hasta dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa.

La seguridad, eficacia y perfiles farmacocinéticos de los dos regímenes de dosis se evaluaron después de tres semanas de terapia en cada paciente. Después del análisis de estos datos, todos los pacientes se continuaron con dosis de 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m². Los pacientes tenían una media de edad de cinco años (rango seis meses a 12 años) con un 14% menores de dos años. El recuento celular CD4 medio basal fue de 838 cél/mm³ y la carga viral plasmática basal media fue de 4.7 log10 copias/mL.

 

A través de las 48 semanas de terapia, la proporción de pacientes que alcanzaron y mantuvieron una carga viral menor de 400 copias/mL fue de 80% para los pacientes vírgenes a antiretrovirales y 71% para los pacientes con experiencia con antiretrovirales. El aumento medio del recuento celular CD4 basal fue de 404 cél/mm³ para pacientes vírgenes a antiretroviral y 284 cél/mm³ para pacientes experimentados con antiretroviral, tratados a través de 48 semanas.  Se observaron  discontinuaciones prematuras en 2 (2%) sujetos previo a la semana 48. Uno de estos fue considerado por el investigador como “no relacionado” con la droga del estudio, el segundo “posiblemente” relacionado con la droga del estudio.

 

La selección de dosis para pacientes de 6 meses a 12 años de edad se basó en los siguientes resultados. El régimen de 230/57.5 mg/m² dos veces al día sin nevirapina y el régimen de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina proporcionó  concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a aquellas obtenidas en pacientes adultos que recibieron el régimen 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapina).

 

CONSERVACION

 

Conservar Kaletra solución oral entre 2º y 8º C hasta su expendio. Evitar el calor excesivo. La refrigeración de Kaletra solución oral de por los pacientes no es necesaria si se consume dentro de los 42* días y se conserva a una temperatura inferior a 25°C.

* En Chile el almacenaje es de 24 meses a 2º– 8º y de 2 meses a 25º

 

PRESENTACION

 

Kaletra solución oral es un líquido color amarillo claro a dorado, disponible en botellas de dosis múltiples color ámbar que contienen 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir por cada 5 mL marcados en el vaso dosificador (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL).

 

 

 


Correo: medicaleditores@gmail.com
Web: http://www.digitalpharma.cl
Teléfono: 76175009