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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
ANGELIQ
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BAYER S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 260
Comuna:
San Joaquín
Telefono / Fax:
520 8200 / 5208406
Email / Sitio Web:
elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl

Accion Farmacologia:
- Terapia de reemplazo hormonal
Principios Activos:
- DROSPIRENONA
- ESTRADIOL
Patologias:
- Osteoporosis
- MENOPAUSIA
Descripcion:

FOLLETO DE INFORMACION PROFESIONAL                     CON RECETA

Angeliq*  

Estradiol (como hemihidrato de estradiol) / Drospirenona  

  

Estradiol (E2) 1 mg / Drospirenona (DRSP) 2 mg  

comprimidos recubiertos  

Versión 10  

Basada en la decisión del GLC fechada: 05 de noviembre de 2013  

  

Angeliq / Comprimidos / xCCDS / Versión 10 / 05 de noviembre de 2013          1 de 27                             

Índice  

  

  1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ......................................................................................... 3  

  1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................... 3  

  1. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................... 3  

  1. DATOS CLÍNICOS ................................................................................................................. 3  

  1. Indicación(es) ................................................................................................................... 3  

  1. Posología y forma de administración ............................................................................... 3  

  1. Contraindicaciones ........................................................................................................... 5  

  1. Advertencias y precauciones especiales de empleo.......................................................... 5  

  1. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ............................... 10  

  1. Embarazo y lactancia ...................................................................................................... 11  

  1. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas .......................................... 12  

  1. Eventos adversos ………………………………………………………………........... 12  

  1. Sobredosis ....................................................................................................................... 14  

  1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 15  

  1. Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 15  

  1. Propiedades farmacocinéticas ......................................................................................... 18  

  1. Datos preclínicos sobre seguridad .................................................................................. 22  

  1. DATOS FARMACÉUTICOS ................................................................................................ 23  

  1. Lista de excipientes ........................................................................................................ 23 6.2 Incompatibilidades .......................................................................................................... 23 6.3 Periodo de validez .......................................................................................................... 23  

  1. Precauciones especiales de conservación ....................................................................... 23  

  1. Naturaleza y contenido del envase ................................................................................. 23  

  1. Instrucciones de uso y manipulación .............................................................................. 24 7. APÉNDICES .......................................................................................................................... 24  

  

  

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO  

Angeliq  

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   

Angeliq 1 mg de E2 / 2 mg de DRSP: Cada comprimido recubierto de color rojo intermedio contiene: estradiol (E2) 1.0 mg (como hemihidrato de estradiol), drospirenona (DRSP) 2.0 mg1  

3. FORMA FARMACÉUTICA   

Comprimido recubierto  

Angeliq 1 mg de E2 / 2 mg de DRSP: comprimido redondo, de color rojo medio, con caras convexas, con las letras DL marcadas en una de las caras, dentro de un hexágono regular.1   

4. DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicación(es)  

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de:  

? Síndrome climatérico en mujeres post-menopáusicas con útero intacto.. ? Prevención de la osteoporosis post-menopáusica2  

  

4.2 Posología y forma de administració 

4.3 Forma de administración  

Vía oralPauta posológica  

  • ¿Cómo comenzar Angeliq 

Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento.  

Las mujeres que cambien desde una TRH cíclica o secuencial continua deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Angeliq.   

  • Posología  

Se toma un comprimido una vez al día.  

  • Administración  

Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento es continuo, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción.  

Los comprimidos deben tragarse enteros, con un poco de líquido, con independencia de los alimentos.3 4  

Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.  

  • Comprimidos olvidados  

Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por privación.  

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales5    

4.2.3.1 Niñas y adolescentes  

Angeliq no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.  

4.2.3.2 Pacientes geriátricas  

No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.  

4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia hepática   

En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, la DRSP es bien tolerada (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas). Angeliq está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).  

4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal  

En las mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observó un ligero aumento de la exposición a DRSP, pero no se espera que sea clínicamente relevante (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas). Angeliq está contraindicado en mujeres con enfermedad renal severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).  

4.3 Contraindicaciones  

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.  

  • Hemorragia genital anormal sin diagnosticar  

  • Sospecha o certeza de cáncer de mama  

  • Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidos por los esteroides sexuales  

  • Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos)  

  • Enfermedad hepática severa  

  • Presencia o antecedente de enfermedad renal severa en tanto que los valores de la función renal no se hayan normalizado  

  • Tromboembolismo arterial agudo (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular)  

  • Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones  

  • Alto riesgo de trombosis arterial o venosa  

  • Hipertrigliceridemia severa6  

  • Embarazo o lactancia (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia)  

  • Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes  

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo  

Angeliq no puede usarse como anticonceptivo.  

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente.  

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:  

  • Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.  

  • La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.  

  • Síntomas o sospecha de un evento trombótico 

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.  

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.  

  • Tromboembolismo venoso  

Tanto los estudios aleatorizados controlados como los epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.  

  

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.  

  

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.  

  • Tromboembolismo arterial  

En dos amplios ensayos clínicos con estrógenos equinos conjugados (CEE) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio.Un amplio ensayo clínico con CEE solos mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio.Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con CEE solos o combinados con AMPse halló un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40%. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.  

  • Enfermedad de la vesícula biliar  

Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.  

  • Demencia  

Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen CEE, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede disminuirse si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios.Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.  

Tumores  

? Cáncer de mama  

Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores pre-existentes o una combinación de ambos.  

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2.  

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que solo contienen estrógenos.  

Dos amplios ensayos clínicos aleatorizados con CEE solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (IC del 95%: 0.59-1.01) ó de 1.24 (IC del 95%: 1.011.54) después de aproximadamente 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de TRH.  

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama, p. ej., con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la adiposidad.  

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH  

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.  

  

  • Cáncer endometrial  

La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento del riesgo. La adición de DRSP se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial causada por los estrógenos.  

  • Tumores hepáticos  

En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si se presenta dolor abdominal superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal 

  

Otras afecciones  

No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH, pero son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH.  

Angeliq puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada.En mujeres normotensas no se esperan cambios de importancia en la presión arterial.  

En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. In a clinical study,  la ingesta de DRSP no mostró un efecto sobre la concentración sérica de potasio en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada Solo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico pretratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que están utilizando adicionalmente fármacos ahorradores de potasio.  

Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.  

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados requieren una vigilancia especial. La TRH en estas mujeres puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.   

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH.  

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial.  

Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento.  

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.  

Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma 

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH.  

Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser vigiladas estrechamente.  

Epilepsia  

Enfermedad benigna de las mamas  

Asma  

Migraña  

Porfiria  

Otosclerosis  

Lupus eritematoso sistémico Corea menor  

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema 

Exploración/consulta médica  

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones (sección 4.3) y advertencias (sección 4.4) y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, mamas y presión arterial.  

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción  

Efectos de otros medicamentos sobre Angeliq  

Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a inducción de las enzimas hepáticas puede causar concentraciones plasmáticas más bajas de estrógeno o progestina o ambos, lo que puede reducir la eficacia clínica del fármaco y, eventualmente, ocasionar sangrado irregular. La inducción enzimática máxima no se observa en general durante 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.  

  

Sustancias que aumentan la depuración de las TRH (disminución de la eficacia de las TRH por la inducción de enzimas), p. ej.:   

Fenitoína, barbitúricos, primidonacarbamazepinarifampicina y posiblemente también oxcarbazepinatopiramatofelbamatogriseofulvina y productos que contienen hierba de San Juan.  

  

Sustancias con efectos variables en la depuración de las TRH, p. ej.:  

Cuando se administran concomitantemente con TRH, muchos inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina o ambos. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.  

Sustancias que disminuyen la depuración de las TRH (inhibidores enzimáticos)   

Los inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, como los antimicóticos azoles (p. ej., itraconazolvoriconazolfluconazol), el verapamilo, los macrólidos (p. ej., claritromicinaeritromicina), el diltiazem y el jugo de toronja pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de progestina o estrógeno o ambos.  

En un estudio de dosis múltiples con una combinación de drospirenona (3 mg/día) / estradiol (1.5 mg/día), la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, durante 10 días aumentó el ABC(0-24h) de drospirenona 2.30 veces (IC del 90%: 2.08, 2.54). No se observó ningún cambio para estradiol, aunque el ABC(0-24h) de su metabolito menos potente, estrona, aumentó 1.39 veces (IC del 90%: 1.27, 1.52).  

Interacción con alcohol:  

 La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de E2 circulantes.  

  

Efecto de Angeliq sobre otros medicamentos  

In vitro, la drospirenona es capaz de inhibir de manera débil a moderada las enzimas CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450.7 8  

Según los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias que usaban omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la DRSP a dosis de 3 mg con el metabolismo de otros fármacos, mediado por enzimas del citocromo P450.  

  • Interacción farmacodinámica con medicamentos antihipertensivos y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE)  

Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq y medicamentos antihipertensivos, p. ej., inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida, pueden presentar una disminución adicional de la presión arterial.  

Es improbable que el empleo combinado de Angeliq y medicamentos AINE o antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico.El empleo concomitante de estos tres tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.  

  • Pruebas de laboratorio  

El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej.: globulina transportadora de hormonas sexuales y las fracciones de lípidos/lipoproteínas y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones generalmente permanecen dentro del intervalo de referencia. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de Angeliq 

4.6 Embarazo y lactancia  

Angeliq no debe emplearse durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Angeliq, éste debe suspenderse inmediatamente. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a Angeliq. En estudios con animales se han demostrado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora no han indicado efecto teratogénico en mujeres embarazadas expuestas inadvertidamente a combinaciones de estrógenos y progestágenos.  

Pequeñas cantidades de DRSP se excretan en la leche materna.  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas  

No se han observado efectos.  

4.8 Eventos adversos  

  

Resumen del perfil de seguridad  

  

Los eventos adversos graves asociados con el uso de la terapia de reemplazo hormonal también se exponen en la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.   

Las reacciones farmacológicas adversas (ADR) más frecuentemente notificadas con Angeliq son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentaron en ≥ 6 % de las usuarias. Estas son también las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con la dosis baja de Angeliq (0.5 mg de E2/ 0.25 mg de DRSP; 0.5 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP) que ocurrieron en > 2% de las usuarias.   

  

Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuo (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Efectos de la DRSP). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.  

  

Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama.  

  

Resumen tabulado de eventos adversos  

  

Las frecuencias de los eventos adversos reportados en ensayos clínicos con Angeliq se resumen en las tablas siguientes  

Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100) y raras (≥ 1/10,000 a <1/1,000).  

  

  

  

Angeliq    

 

Clase de órgano o sistema  

Muy  

frecuentes  

Frecuentes  

Poco frecuentes  

Trastornos psiquiátricos  

  

Labilidad emocional  

  

Trastornos del sistema nervioso  

  

Migraña  

  

  

Angeliq    

Clase de órgano o sistema  

Muy  

frecuentes  

Frecuentes  

Poco frecuentes  

Trastornos vasculares  

  

  

Eventostromboembólicos  

arteriales y venosos*  

Trastornos gastrointestinales  

  

Dolor gastrointestinal y abdominal  

  

Trastornos del aparato reproductor y de la mama  

Dolor mamario***sangrado del tracto genital femenino  

Pólipo cervical   

  

Cáncer de mama**  

 Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 13.0). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.  

  

* Evidencia de relación y frecuencia estimada deducidas de los estudios epidemiológicos con Angeliq (EURAS HRT).   

En los "Eventos tromboembólicos arteriales y venosos" se resumen los siguientes grupos de entidades médicas: Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico  

** Evidencia de relación deducida de la experiencia post-comercialización; estimación de la frecuencia deducida de los ensayos clínicos con Angeliq.  

*** 

Incluyendo molestias en las mamas  

  

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña ver también las secciones 4.3 Contraindicaciones, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.  

  

Descripción de los eventos adversos seleccionados  

  

Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se considera relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (ver también la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo):  

  

  

Tumores  

  

  • Tumores hepáticos (benignos y malignos)  

  • Tumores malignos y condiciones premalignas influenciados por esteroides sexuales (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de Angeliq)  

  

Otras afecciones  

  

  • Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis)  

  • Demencia (hay evidencia limitada de ensayos clínicos con preparados que contienen estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.)  

  • Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de estrógeno sin oposición)  

  • Hipertensión arterial (Angeliq puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada)   

  • Trastornos de la función hepática   

  • Hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando se utiliza TRH)  

  • Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina  

  • Aumento del tamaño de miomas uterinos  

  • Reactivación de endometriosis  

  • Prolactinoma (riesgo de agravamiento de hiperprolactinemia o inducción de crecimiento tumoral)   

  • Cloasma  

  • Ictericia y/o prurito relacionados con colestasis  

  • Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con TRH no resulta concluyente: epilepsia; enfermedad benigna de la mama; asma; porfiria; lupus eritematoso sistémico; otosclerosis; corea menor  

  • En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema  

  • Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción y urticaria)  

  

4.9 Sobredosis  

Los estudios de toxicidad aguda indican que, incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no es de esperar ningún riesgo de toxicidad aguda. En estudios clínicos fueron bien tolerados preparados de hasta 100 mg de DRSP9 y de estrógeno/progestágeno conteniendo 4 mg de E210 11. La sobredosificación puede causar náuseas, vómitos y sangrado por privación en algunas mujeres. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.  

5.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: progestágenos y estrógenos, combinaciones  

Código ATC: G03FA17  

Angeliq contiene 17ß-estradiol, que es química y biológicamente idéntico al E2 humano endógeno, y el progestágeno sintético DRSP. El 17ß-estradiol proporciona reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de DRSP ayuda a proporcionar control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial causada por los estrógenos.  

? Efectos del estradiol  

La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, dan lugar al síndrome menopáusico, caracterizado por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias.  

El E2 es el más potente de todos los estrógenos fisiológicos, con la máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos diana de los estrógenos incluyen, en especial, el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos).  

  

Otros efectos de los estrógenos incluyen la reducción de las concentraciones en sangre de insulina y glucosa, efectos vasoactivos locales mediados por receptores y efectos sobre el músculo liso vascular independientes de los receptores12 13 14. Se han identificado receptores de estrógenos en el corazón y en las arterias coronarias.15  

La administración oral de estrógenos naturales es ventajosa en ciertos casos de hipercolesterolemia, para maximizar los efectos beneficiosos sobre el metabolismo hepático de los lípidos.16 17 18 19 20 21 Después de un año de tratamiento con Angeliq, la variación media del nivel de colesterol HDL fue pequeña, con un ligero aumento del 1.1% para la combinación con 1 mg de DRSP y una ligera disminución del -1.6% para 2 mg de DRSP y del -3.4% para la combinación con 3 mg de DRSP. Los niveles séricos de colesterol LDL disminuyeron en promedio el -11% (1 mg de DRSP), -14% (2 mg de DRSP) y -13% (3 mg de DRSP) en comparación con la reducción del -9% tras un año de tratamiento con 1 mg de E2 solo.   

  

Las combinaciones con DRSP parecieron atenuar el aumento de los niveles de triglicéridos producido por el tratamiento con 1 mg de E2 solo. Después de un año de tratamiento con 1 mg de E2, los niveles de triglicéridos de las pacientes aumentaron en promedio un 18% aproximadamente con respecto al valor basal, en comparación con aumentos medios del 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg de DRSP) y 4% para las combinaciones de 1 mg de E2 con DRSP.   

El tratamiento con Angeliq durante dos años produce un aumento medio de la densidad mineral ósea del 3 al 5% aproximadamente, mientras que después del tratamiento con placebo se observó una disminución media del 0.5% aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral del hueso coxal entre cada tratamiento activo y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo. 

  

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis  

La TRH también tiene un efecto positivo sobre el colágeno cutáneo y el espesor de la piely puede retrasar el proceso de formación de arrugas en la piel.  

La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dependiente de la dosis sobre la mitosis y la proliferación del endometrio y, por tanto, aumenta la frecuencia de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, el riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesaria la combinación con un progestágeno.  

  

? Efectos de la drospirenona  

La drospirenona ejerce efectos farmacodinámicos muy similares a los de la progesterona natural.  

Actividad progestacional  

La drospirenona es un progestágeno potente con un efecto inhibidor central sobre el eje hipotálamohipófisis-gónadas. En mujeres fértiles, la DRSP ejerce un efecto anticonceptivo; la ovulación es inhibida cuando la DRSP se administra en monoterapia. La dosis umbral de DRSP para la inhibición de la ovulación es de 2 mg/d.La transformación completa de un endometrio preparado con estrógenos ocurre después de una dosis de 4 ó 6 mg/d durante 10 días (= 40 a 60 mg por ciclo).  

Angeliq es una TRH combinada continua que se administra con la intención de evitar la sangrado por privación habitual que se asocia a la TRH cíclica o secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento la hemorragia y el manchado son bastante habituales, pero disminuyen con el tiempo. Con Angeliq (2 mg de DRSP), la tasa de amenorrea aumentó rápidamente al 81% ya en el ciclo 6, al 86% en el ciclo 12 y al 91% en el ciclo 24.  

  

La drospirenona en Angeliq se opone eficazmente al desarrollo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos. Después de 12 meses de tratamiento con Angeliq (dosis de DRSP de 0.5, 1, 2 ó 3  

mg) se obtuvo un endometrio atrófico/inactivo en 71-77% de las mujeres Actividad antimineralocorticoide  

La DRSP tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de DRSP en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada, tratadas con Angeliq durante 8 semanas, experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con manguito de presión arterial vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de la presión arterial vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg). Estos efectos son evidentes en el plazo de 2 semanas, con el máximo efecto alcanzado en el plazo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.  

  

  

  

Tabla: Cambio medio ajustado de la presión arterial sistólica/diastólica en comparación con los valores basales (mm Hg)  

  

Angeliq 1 mg de E2/ 2 mg de DRSP en la semana 8  

En consulta con  

manguito  

de presión arterial  

MAPA  

Cambio  

respecto a valores basales  

-12/-9  

-5/-3  

Reducción observada, corregida para el efecto placebo  

  

-3/-4  

  

-3/-2  

MAPA = Medición Ambulatoria de la Presión Arterial de 24 h  

Las mujeres normotensas no presentaron cambios importantes en la presión arterial.  

En ensayos clínicos realizados con Angeliq el peso corporal medio no varió (1 mg de DRSP) o disminuyó durante el periodo de tratamiento de 12 meses en 1.1-1.2 kg (3 ó 2 mg de DRSP al día), mientras que en pacientes tratadas con solo E2 se observó un aumento de 0.5 kg.  

Las mujeres que recibieron DRSP además de E2 durante un ensayo clínico comunicaron menos edema periférico que las tratadas con E2 solo.  

En mujeres con angina de pecho, el tratamiento durante 6 semanas con Angeliq (DRSP 2 mg) mejoró la adaptación al estrés de la reserva de flujo coronario (cambio relativo + 14% vs. -15% en el grupo placebo).  

Actividad antiandrogénica  

Al igual que la progesterona natural, la DRSP tiene propiedades antiandrogénicas  

Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos  

La drospirenona carece de actividad glucocorticoide o antiglucocorticoide y no tiene efecto sobre la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de Angeliq.  

Otras propiedades  

Angeliq proporciona un efecto positivo sobre el bienestar y la calidad de vida. Los efectos beneficiosos evaluados por el Women’s Health Questionnaire fueron significativamente superiores al tratamiento con E2 solo (puntuación total). Este aumento se debió principalmente a la mejoría de los síntomas somáticos, la ansiedad y el temor y las dificultades cognitivas.  

  

Estudios observacionales y el ensayo clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres post-menopáusicas que emplean TRH. En el ensayo WHI con monoterapia EEC no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.  

6.0 Propiedades farmacocinéticas  

? Drospirenona  

Absorción  

Administrada por vía oral, la DRSP es absorbida rápida y casi completamente.Las concentraciones máximas del fármaco en suero, que se indican en la siguiente tabla, se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la ingestión única y múltiple de Angeliq. La farmacocinética de DRSP es proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 0.25 a 4 mgLa biodisponibilidad está comprendida entre el 76 y el 85%. La toma de alimento no tuvo influencia en la biodisponibilidad de la DRSP, comparada con la toma del fármaco con el estómago vacío.  

Parámetro farmacocinético  

Angeliq 1 mg de E2/   

1 mg de DRSP  

Angeliq 1 mg de E2 / 2 mg de DRSP*  

Cmáx, sd [ng/ml]  

11,6  

21,9  

Cmáx, ss [ng/ml]  

17,6  

35,9  

AUC(0-24h)sd[ng/ml]  

82,1  

161  

AUC(0-24h) ss [ng/ml]  

194  

408  

  

* Los datos para Angeliq 1 mg de E2 + 2 mg de DRSP se calcularon por interpolación entre las dosis investigadas de 1 mg de E2 + 1 mg de DRSP y 1 mg de E2 + 4 mg de DRSP.   

Cmáx: concentración máxima, sd: dosis única, ss: estado de equilibrio  

  

Distribución  

Después de la administración oral, los niveles séricos de DRSP disminuyen en dos fases con una media de la vida media terminal de 35 - 39 h aproximadamente.La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Solo del 3 - 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El volumen aparente medio de distribución de la DRSP es 3.7 - 4.2 l/kg.   

Metabolismo  

La drospirenona es metabolizada ampliamente después de la administración oral. Los metabolitos principales en el plasma son la forma ácida de la DRSP, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato, formados por la reducción y posterior sulfatación. La drospirenona también está sujeta al metabolismo oxidativo catalizado por CYP3A4.  

  

Eliminación  

La depuración total de la DRSP del suero es de 1.2 - 1.5 ml/min/kg. La drospirenona se elimina solo en cantidades traza de forma inalterada. Los metabolitos de la DRSP se excretan en las heces y en la orina con un cociente de excreción de aproximadamente 1.2 a 1.4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 h.   

Condiciones de estado estable  

Tras administraciones diarias repetidas de Angeliq se alcanzan las concentraciones máximas en estado estable de la DRSP en suero como se ha indicado en la tabla anterior. Las condiciones de estado estable se alcanzan tras aproximadamente 10 días de tratamiento diario con Angeliq. Los niveles plasmáticos de DRSP se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación de la vida media terminal y el intervalo de administración.  

  

? Estradiol  

Absorción  

Tras la administración oral, el E2 se absorbe rápida y completamente.Durante la absorción y primer paso hepático, el E2 sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis, aproximadamente.22 Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 16 o 22 pg/ml generalmente 2-8 hdespués de la administración oral única de Angeliq conteniendo 0.5 o 1 mg de E2, respectivamente La toma de alimento no tuvo influencia en la biodisponibilidad de la E2, comparada con la toma del fármaco con el estómago vacío.  

  

  

Distribución  

Tras la administración oral de Angeliq, solo se observan cambios graduales de los niveles séricos de E2 con intervalos de administración de 24 horas.Debido al gran reservorio circulante de glucurónidos y sulfatos de estrógenos, por un lado, así como a la recirculación enterohepática por otro, la vida media terminal del E2 representa un parámetro compuesto que es dependiente de todos estos procesos y está en el rango de alrededor de 13-20 h después de la administración oral.  

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Solo aproximadamente el 1-2% del E2 circulante está presente como esteroide libre y el 40-45% se encuentra unido a la SHBG.  

El E2 administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción unida a la SHBG y un descenso de la fracción unida a la albúmina y de la fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del E2 tras la ingestión de Angeliq.El volumen de distribución aparente del E2 tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.  

Metabolismo   

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del E2; solo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del E2. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.  

Eliminación  

Se ha observado que la depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos de E2 se excretan por orina y bilis con una vida media de 1 día aproximadamente  

Condiciones de estado estable  

Tras la administración oral diaria de Angeliq, las concentraciones de E2 alcanzaron un estado estable después de cinco días aproximadamente. Los niveles séricos de E2 se acumulan aproximadamente 2 veces. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado estable de E2 varían en el rango de 12-29 o 20-43 pg/ml tras la administración de Angeliq conteniendo 0.5 o 1 mg de E2, respectivamente.  

  

Poblaciones especiales  

  • Insuficiencia hepática  

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de E2 fue evaluada en 10 pacientes de sexo femenino con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las concentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmáx y Tmáx, sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. La media de la vida media terminal se alargó 1.8 veces y la exposición sistémica estaba aumentada unas 2 veces, correspondiente a una disminución aproximada del 50% en la depuración oral aparente (CL/f) en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la DRSP en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones séricas de potasio entre los dos grupos de voluntarias. Incluso en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperpotasemia), no se observó un aumento de las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la DRSP es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh B).  

  

  • Insuficiencia renal  

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg al día durante 14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En el estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina CLcr, 50-80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (CLcr, > 80 ml/min). Los niveles séricos de DRSP fueron en promedio 37% mayores en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30 - 50 ml/min), en comparación con los del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores del AUC (0-24h) de la DRSP en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento del 3.5%, con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.  

  

  • Grupos étnicos  

Se estudió el impacto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la DRSP (1-6 mg) y etinilestradiol (0.02 mg) después de la administración oral diaria única y repetida a mujeres jóvenes y sanas de raza blanca y japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y de raza blanca no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la DRSP y el etinilestradiol.  

1.1 Datos preclínicos sobre seguridad  

Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.  

Se realizaron estudios de toxicidad con animales para estimar el riesgo para los seres humanos de DRSP y, en ciertos casos, de DRSP en combinación con etinilestradiol, pero no con 17?-estradiol.  

Cabe esperar que la combinación con 17?-estradiol produzca modulaciones de los efectos de la DRSP similares desde el punto de vista cualitativo a las observadas en combinación con etinilestradiol. Por lo tanto, no se espera información nueva relevante para la evaluación de la seguridad en seres humanos procedente de otros estudios en animales con la combinación de DRSP y 17?-estradiol.  

Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.  

  • Carcinogenicidad  

Los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis repetidas no indicaron potencial tumorígeno.Sin embargo, hay que tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.  

  • Embriotoxicidad/teratogenicidad  

Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad y la evaluación de los efectos de DRSP sola o de la combinación de DRSP y etinilestradiol sobre la fertilidad de los animales progenitores, el desarrollo fetal, la lactancia y la capacidad reproductora de la descendencia no indicaron que exista riesgo de efectos adversos en los seres humanos tras el uso recomendado del preparado. En particular, el efecto feminizante observado en fetos macho de rata tras el tratamiento de hembras gestantes durante la fase sensible de la diferenciación sexual del feto no suscita preocupación con respecto a la evaluación de la seguridad en seres humanos, pues solo se produjo después de exposiciones a DRSP sustancialmente superiores a las observadas en las usuarias de Angeliq.  

  

  

  • Mutagenicidad  

Aunque en estudios in vitro e in vivo realizados con ratas se observaron interacciones entre la DRSP y el ADN de las células hepáticas, lo que indica que existe un potencial genotóxico, no se observaron dichos hallazgos en células hepáticas humanas in vitro. Además las pruebas de mutagenicidad no indicaron que el compuesto tenga un potencial mutágeno. Por consiguiente, según el actual estado de los conocimientos no cabe deducir un potencial mutágeno relevante de esta información.  

  

6.0 DATOS FARMACÉUTICOS  

7.1Lista de excipientes  

Lactosa monohidrato (P.E.)  

Almidón de maíz (P.E.)  

Almidón de maíz pregelatinizado (P.E.)  

Polividona (DCI) 25 000  

Estearato de magnesio (P.E., FN)  

Hipromelosa (DCI)Macrogol (DOB) 6000  

Talco (P.E., EEUU)  

Dióxido de titanio, E171 (F.E., USP), C.I. 77 89123  

Óxido de hierro amarillo o rojo, E172, C.I. 77 491 (USP/NF29, JP.)/C.I. 77 492 .  

Son posibles variaciones locales.  

7.2Incompatibilidades  

No procede  

7.3 Periodo de validez  

60 meses24  

Son posibles variaciones locales.  

7.4 Precauciones especiales de conservación   

Ninguna  

Son posibles variaciones locales.  

7.5 Naturaleza y contenido del envase  

Giras blíster compuestas de película transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm) con 28 comprimidos25  

Son posibles variaciones locales.  

Envase calendario con 28 comprimidos  

Envase calendario con 3 x 28 comprimidos  

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase  

7.6 Instrucciones de uso y manipulación   

Ninguna  

8. APÉNDICES  

Reacciones adversas para los EEUU ¡Error! Marcador no definido.(los datos de la sección de la CCDS "Reacciones adversas" inadaptadas a la estructura requerida en los EEUU)   

  

Resumen del perfil de seguridad  

  

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con Angeliq son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentaron en ≥ 6 % de las usuarias. Éstas son también las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con la dosis baja de Angeliq. se presentaron en > 2 % de las usuarias.   

  

Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama.  

  

Resumen tabulado de eventos adversos  

  

Las frecuencias de las reacciones adversas reportadas en 13 ensayos clínicos con Angeliq (1 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 1 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 2 mg de DRSP; 1 mg de E2/ 3 mg de DRSP N=2842=100%), así como en 2 ensayos clínicos con la dosis baja de Angeliq (0.5 mg de E2/ 0.25 mg de DRSP; 0.5 mg de E2/ 0.5 mg de DRSP; N=853=100%) se resumen en la tabla siguiente 

Los eventos adversos que se presentaron en al menos el 2% de las usuarias en ensayos clínicos con Angeliq se exponen en la tabla siguiente:  

  

Clase de órgano o sistema  

Evento adverso  

Angeliq  

N=2842(=100%)  

Angeliq de dosis baja  

N=853(=100%)  

 

 

Número de sujetos (%)  

Número de sujetos  

(%)  

Trastornos gastrointestinales  

Dolor gastrointestinal y abdominal  

186 (6.5%)  

31 (3.6%)  

Trastornos del aparato reproductor y de la mama  

Dolor mamario incl. molestias en las mamas   

508 (17.9%)  

53 (6.2%)  

Sangrado del aparato genital femenino  

397 (14.0%)  

21 (2.5%)  

  

Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 13.0). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.  

  

Eventos adversos observados en menos del 2% de las pacientes: pólipo cervical; labilidad emocional, migraña.  

  

Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso de Angeliq post comercialización:  

  

Trastornos vasculares: eventos tromboembólicos arteriales y venosos (embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico)  

  

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Cáncer de mama  

  

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña ver también las secciones 4.3 Contraindicaciones, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.  

  

  

Descripción de los eventos adversos seleccionados  

  

Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se  

consideran relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (ver también las secciones 4.3  

"Contraindicaciones", 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"):  

  

Tumores  

  

  • Tumores hepáticos (benignos y malignos)  

  • Tumores malignos influenciados por esteroides sexuales y condiciones premalignas (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de Angeliq)  

  

Otras afecciones  

  

  • Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis)  

  • Demencia (hay evidencia limitada de ensayos clínicos con preparados que contienen estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia precoz, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.)  

  • Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de estrógeno sin oposición)  

  • Hipertensión (Angeliq puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada)   

  • Trastornos de la función hepática   

  • Hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando se utiliza TRH)  

  • Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina  

  • Aumento del tamaño de miomas uterinos  

  • Reactivación de endometriosis  

  • Prolactinoma (riesgo de agravación de hiperprolactinemia o inducción de crecimiento tumoral)   

  • Cloasma  

  • Ictericia y/o prurito relacionados con colestasis  

  • Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con TRH no resulta concluyente: epilepsia; enfermedad benigna de la mama; asma; porfiria; lupus eritematoso sistémico; otosclerosis; corea menor  

  • En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema  

  • Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción y urticaria)  

  

  


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