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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
ZYPREXA IM
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.
Direccion:
Carmencita 25, Of. 91
Comuna:
Las Condes
Telefono / Fax:
462 3200 / 462 3201
Email / Sitio Web:
tobarcv@lilly.com / www.lilly.com

Accion Farmacologia:
- Antipsicótico
Principios Activos:
- OLANZAPINA
Patologias:
- Trastorno Bipolar
- Manias
- Esquizofrenia
Descripcion:

DESCRIPCIÓN La olanzapina es un antipsicótico que demuestra un amplio perfil farmacológico a través de varios sistemas receptores.
 
FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA Cada vial contiene: Olanzapina....10 mg* Excipientes (ácido tartárico y lactosa monohidrato) …..c.s.
Se puede haber agregado ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio durante el proceso de manufactura para ajustar el pH. *La solución contiene 5 mg/ml de olanzapina cuando se reconstituye siguiendo las instrucciones.

DESCRIPCIÓN CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA Antipsicótico

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas: La olanzapina es un agente antipsicótico que presenta un amplio perfil farmacológico en varios sistemas receptores. La olanzapina es un antagonista monoaminérgico selectivo con una alta afinidad de unión por los siguientes receptores: serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT6 (Ki=4 y 5 nM, respectivamente), dopaminérgicos D1-4 (Ki=11-31 nM), histaminérgicos H1 (Ki=7 nM) y adrenérgicos α 1 (Ki=19 nM). La olanzanpina es un antagonista con moderada afinidad de unión por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 (Ki = 57 nM) y muscarínicos M1-5 (Ki= 73, 96, 132, 32 y 48 nM respectivamente). La olanzapina presenta uniones débiles con los receptores GABAA, BZD y β adrenérgicos (Ki>10 µM). Los estudios conductuales llevados a cabo en animales con olanzapina indicaron antagonismo 5HT, dopaminérgico y colinérgico, consistente con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro para los receptores serotoninérgicos 5HT2 que para los receptores dopaminérgicos D2 así como también mayor actividad serotoninérgica de 5-HT2 que D2 in vivo. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tuvo poco efecto sobre las vías estriatales (A9) involucradas en la función motora. La olanzapina redujo una respuesta de evasiva condicionada, una prueba indicadora de actividad antipsicótica, en dosis inferiores a las que producen catalepsia, un efecto indicador de efectos colaterales motores. A diferencia de algunos otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en una prueba “ansiolítica”. En dos de dos estudios controlados por placebo y en dos de tres estudios controlados con un comparador activo donde participaron más de 2.900 pacientes con esquizofrenia que presentaban síntomas tanto positivos como negativos, la olanzapina estuvo asociada con mejorías significativamente mayores desde el punto de vista estadístico en los síntomas negativos así como también positivos. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes con episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30.0 %,litio 38,3%; p = 0.055). En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en pacientes con episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar. Igual que con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, se desconoce el mecanismo de acción de la olanzapina. No obstante, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la esquizofrenia está mediada a través de una combinación de antagonismo en receptores de dopamina y serotonina tipo 2 (5HT2). También se desconoce el mecanismo de acción de la olanzapina en el tratamiento de los episodios maníacos agudos asociados con el trastorno bipolar I. Algunos de los otros efectos tanto terapéuticos como secundarios de la olanzapina se pueden explicar mediante la existencia de antagonismo en otros receptores diferentes de los de la dopamina y del 5HT2 con afinidades similares. El antagonismo de la olanzapina en los receptores muscarínicos M1-5 puede servir para explicar sus efectos anticolinérgicos. Su antagonismo con los receptores histamínicos H1 puede explicar la somnolencia que se observa con este fármaco. Su antagonismo con los receptores adrenérgicos ƒÑƒn1 puede explicar la hipotensión ortostática que se observa con este fármaco. Propiedades farmacocinéticas: : En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos, una dosis de 5 mg de ZYPREXA intramuscular produjo una concentración máxima en plasma (Cmáx) aproximadamente 5 veces superior a la observada con la misma dosis de olanzapina administrada por vía oral. La Cmáx ocurre más rápidamente después de la administración intramuscular en comparación con la administración oral (15 a 45 minutos versus 5 a 8 horas). Al igual que con la vía oral, la Cmáx y el área bajo la curva luego de la administración por vía intramuscular son directamente proporcionales a la dosis administrada. Para la misma dosis de olanzapina administrada por vía intramuscular y por vía oral, el área bajo la curva, la vida media, el clearance y el volumen de distribución son similares. Los perfiles metabólicos luego del uso intramuscular y oral son similares. En individuos no fumadores versus fumadores (hombres y mujeres) que recibieron olanzapina por vía intramuscular, la vida media de eliminación promedio se prolongó (38,6 versus 30,4 horas) y el clearance se redujo (18,6 versus 27,7 l/h). A continuación se describen datos farmacocinéticos adicionales luego de la administración oral de olanzapina. La olanzapina es metabolizada en el hígado a través de las vías de conjugación y de oxidación. El metabolito principal circulante es el 10-N-glucurónido, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la sintesis de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, los cuales presentaron in vivo una actividad farmacológica significativamente inferior a la olanzapina en estudios realizados en animales. La actividad farmacológica predominante proviene de la olanzapina madre. Después de la administración oral, la vida media de eliminación terminal promedio de olanzapina en individuos sanos varió según la edad y el sexo. En ancianos sanos(65 años en adelante) versus no ancianos sanos que recibieron olanzapina por vía oral, la vida media de eliminación promedio fue prolongada (51,8 versus 33,8 horas) y el clearance fue reducido (17,5 versus 18,2 l/h). La variabilidad farmacocinética observada en ancianos se encuentra dentro del rango para los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia > 65 años de edad, la administración de 5 a 20 mg/día no estuvo asociada con ningún perfil diferencial de eventos adversos. En mujeres versus hombres que recibieron olanzapina por vía oral, la vida media de eliminación fue algo prolongada (36,7 versus 32,3 horas) y el clearance fue reducido (18,9 versus 27,3 l/h). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) demostró un perfil de seguridad similar en pacientes de sexo femenino (n = 467) que de sexo masculino (n = 869). En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 ml/min) versus pacientes sanos que recibieron olanzapina por vía oral, no se observó una diferencia significativa en la vida media de eliminación promedio (37,7 versus 32,4 horas) o clearance del fármaco (21,2 versus 25,0 l/h). Un estudio de balance de masas demostró que aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada aparecía en la orina, principalmente como metabolitos. Debido a que la olanzapina es metabolizada en forma considerable antes de su excreción y ya que sólo el 7% del fármaco es excretado sin cambio alguno, es improbable que la disfunción renal sin otros factores concomitantes produzca un efecto significativo en la farmacocinética de la olanzapina. Las características farmacocinéticas de la olanzapina fueron similares en pacientes con deficiencia renal grave y en individuos normales, lo que indica que no se requieren ajustes de la dosis sobre la base del grado de disfunción renal. Además, la olanzapina no se elimina a través de la diálisis. No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal en la eliminación de metabolitos. Aunque es posible que la existencia de disfunción hepática reduzca la depuración de olanzapina, un estudio sobre el efecto de la disfunción hepática realizado en individuos (n = 6) con cirrosis clínicamente significativa (A y B según la clasificación de Childs Pugh) reveló un efecto poco importante en la farmacocinética de la olanzapina. En individuos fumadores con disfunción hepática leve que recibieron olanzapina por vía oral, la vida media de eliminación promedio (39,3 horas) se prolongó y análogamente el clearance (18,0 l/h) se redujo en los individuos sanos no fumadores (48,8 horas y 14,1 l/h, respectivamente). El clearance plasmático de la olanzapina es menor en ancianos que en individuos jóvenes, en mujeres que en hombres, y en no fumadores que en fumadores. Sin embargo, la magnitud del impacto de la edad, del sexo o de fumar sobre el clearance y la vida media de la olanzapina es pequeña en comparación con la variabilidad global entre los individuos. En un ensayo realizado en individuos caucásicos, japoneses y chinos, no se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La combinación de factores tales como la edad, el tabaquismo y el sexo de los pacientes puede causar diferencias farmacocinéticas sustanciales en las poblaciones. La depuración en hombres jóvenes fumadores, por ejemplo, puede ser tres veces mayor que en mujeres no fumadoras de edad avanzada. Es posible que se requieran modificaciones posológicas en pacientes con una combinación de factores que hagan más lento el metabolismo de la olanzapina (véase POSOLOGÍA y VIA DE ADMINISTRACIÓN). La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de alrededor del 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 a 1.000 ng/ml aproximadamente. La olanzapina se une predominantemente a la albúmina y a la glicoproteína ácida ƒÑƒn1.

INDICACIONES ZYPREXA intramuscular está indicado para el rápido control de los síntomas del Síndrome de excitación psicomotriz tales como agitación psicomotora y trastornos de la conducta en pacientes con esquizofrenia ó episodio maníaco, cuando el tratamiento por vía oral no es apropiado. La “agitación psicomotora” se define en DSM-IV como “actividad motora excesiva asociada con una sensación de tensión interna”. Los pacientes que padecen de agitación a menudo manifiestan conductas que interfieren con su diagnóstico y su cuidado, por ejemplo: conductas amenazantes, conductas intensificadas o de angustia urgente, o conductas de auto-agotación, las cuales conducen a los médicos a usar medicamentos antipsicóticos intramusculares para obtener el control inmediato de la agitación. La eficacia de ZYPREXA Intramuscular para el tratamiento de la agitación asociada con la esquizofrenia y la manía bipolar I quedó establecida en tres estudios controlados con placebo a corto plazo (24 horas) en pacientes hospitalizados agitados con esquizofrenia o trastorno bipolar I (episodios maniacos o mixtos) El tratamiento con ZYPREXA intramuscular deberá ser interrumpido y deberá iniciarse el uso de olanzapina por vía oral apenas sea clínicamente apropiado.

CONTRAINDICACIONES ZYPREXA está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la olanzapina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula y en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

INDICACION ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO La eficacia de la olanzapina por vía IM no ha sido establecida en pacientes con agitación y disturbios de la conducta relacionados a otras condiciones diferentes de la esquizofrenia o al episodio maníaco. No deberá administrarse olanzapina por vía IM a pacientes con condiciones médicas o clínicas inestables, tales como infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, hipotensión severa y/o bradicardia, síndrome del seno enfermo o luego de cirugía cardíaca. Si no pueden determinarse los antecedentes médicos del paciente con respecto a estas condiciones médicas inestables, deberán considerarse los riesgos y los beneficios de la olanzapina IM con relación a otros tratamientos. No se han evaluado la seguridad y la eficacia de la olanzapina IM en pacientes con intoxicación por alcohol o drogas (ver también "Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción"). Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): El SNM es una condición con potencial riesgo de vida asociada con medicación antipsicótica incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental, y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis, y disritmia cardíaca). Otros signos pueden incluir niveles elevados de la creatinina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis), e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para poder hacer el diagnóstico, es importante excluir aquellos casos en los cuales la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica grave (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes para hacer el diagnóstico diferencial incluyen, entre otros, toxicidad anticolinérgica central, insolación, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central. El manejo del síndrome neuroléptico maligno debe incluir: 1) suspensión inmediata de los antipsicóticos y otros fármacos no indispensables para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitorización médica y 3) tratamiento de cualquier problema médico concomitante grave para el que exista terapia específica. No hay acuerdo general sobre los regímenes farmacológicos específicos para tratar el síndrome neuroléptico maligno. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que sugieren SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin otras manifestaciones clínicas de SNM, deben discontinuarse todos los antipsicóticos, incluyendo la administración de olanzapina. Si un paciente requiere terapia con antipsicóticos después de recuperarse del síndrome, es necesario considerar cuidadosamente la posibilidad de reintroducir la terapia con fármacos. Debe monitorizarse al paciente con atención, ya que se han registrado recurrencias del síndrome neuroléptico maligno. Disquinesia tardía: Los pacientes tratados con antipsicóticos pueden desarrollar un síndrome que consiste en movimientos disquinéticos involuntarios potencialmente irreversibles. Aunque la prevalencia de este síndrome parece ser mayor entre personas de edad avanzada, especialmente del sexo femenino, es imposible fiarse en los cálculos de prevalencia para predecir, al comienzo del tratamiento con antipsicóticos, cuáles pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Se desconoce si diversos antipsicóticos difieren en cuanto a su potencial para causar disquinesia tardía. En estudios clínicos comparativos con olanzapina por vía oral, de un año de duración o menos, la olanzapina estuvo asociada de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de disquinesia emergente del tratamiento. Se cree que el riesgo de padecer disquinesia tardía y la probabilidad de que ésta se vuelva irreversible son mayores con el aumento de la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los fármacos antipsicóticos administrados. Sin embargo, el síndrome puede presentarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos relativamente cortos de tratamiento a dosis bajas, por consiguiente, si en un paciente tratado con olanzapina aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía, deberá considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden deteriorarse temporalmente o incluso surgir después de la discontinuación del tratamiento. No existe tratamiento conocido para los casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede entrar en remisión, ya sea parcial o totalmente, si se suspende el tratamiento con antipsicóticos. No obstante, el tratamiento mismo con antipsicóticos puede suprimir (así sea sólo parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, hecho que puede enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión de los síntomas en el curso del síndrome a largo plazo. Teniendo en cuenta lo anterior, la olanzapina se debe recetar de tal manera que se reduzca la aparición de disquinesia tardía en la medida de lo posible. El tratamiento crónico con antipsicóticos debe reservarse en general para pacientes (1) que sufren de una enfermedad crónica cuya respuesta a los agentes antipsicóticos es conocida y (2) para quienes no se dispone de terapias alternativas igualmente eficaces pero potencialmente menos nocivas o en quienes el uso de las mismas no es apropiado. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y el período más corto de tratamiento que logren una respuesta clínica satisfactoria. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Pacientes geriátricos con Demencia: Los pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas presentaron una mayor mortalidad en comparación con el placebo en un meta-análisis de 17 ensayos realizados con antipsicóticos atípicos. En tales ensayos, la incidencia de mortalidad fue de 4,5% para los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con 2,6% para los pacientes que reciben placebo. Aunque las causas de muerte fueron diversas, muchas de ellas fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo falla cardiaca o muerte súbita) o infeccionsas (por ejemplo, neumonía). Se debe evitar el uso de este tipo de medicamento en pacientes con psicosis asociada a demencia. La olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con Demencia en pacientes de edad avanzada, no recomendándose su uso en este grupo de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. Un meta análisis de estudios clínicos randomizados efectuados en pacientes ancianos con demencia, tratados con olanzapina o placebo mostró un riesgo de accidente vascular tres veces superior en los pacientes que recibieron olanzapina versus los que recibieron placebo. En los mismos estudios clínicos, se detectó una incidencia de muerte dos veces superior (3.5% versus 1.5% respectivamente) en los pacientes tratados con olanzapina a la observada en el grupo de pacientes que recibieron placebo, ésta no estuvo asociada a la dosis de olanzapina o a la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que podrían predisponer a éste tipo de pacientes a incrementar la tasa de mortalidad cuando son tratados con olanzapina incluyen: edad (> 65 años), disfagia, sedación, malnutrición, uso concomitante de Benzodiazepinas o presencia de condiciones pulmonares como por ejemplo neumonía con o sin aspiración. Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia. El uso de olanzapina para el manejo de condiciones psicóticas agudas en ancianos que también tienen demencia debe estar limitado a un período corto y bajo supervigilancia del especialista. Se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebrovasculares asociados al uso de olanzapina en pacientes con antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, tabaquismo y fibrilación auricular. Índices de función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas, ALT y AST, en especial, al principio del tratamiento. Durante el posmercadeo de olanzapina rara vez se han recibido reportes de hepatitis. Muy raros casos de daño hepático mixto o colestático han sido también reportados durante dicho periodo. Se deberá tener precaución en pacientes con ALT y/o AST elevadas, en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva funcional hepática limitada, y en pacientes que reciben tratamiento con fármacos potencialmente hepatotóxicos. En el caso de niveles elevados de ALT y/o AST durante el tratamiento, deberá realizarse un seguimiento y considerarse la reducción de la dosis. En los casos donde se ha diagnosticado hepatitis, deberá discontinuarse el tratamiento con olanzapina. Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: Existe una prevalencia incrementada de Diabetes en pacientes con Esquizofrenia. Se ha reportado hiperglucemia, en algunos casos asociado a cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes que consumen antimicóticos atípicos. No reconoce completamente la relación entre los antimicóticos atípicos y la hiperglucemia, como tampoco el riesgo asociado. Los pacientes diabéticos que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser estrechamente controlados. Aquellos con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitas (obesos o historia familiar de diabetes) deberán ser sometidos a un test de tolerancia a la glucosa al comenzar y periódicamente durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos. Todos los pacientes que consuman este tipo de principios activos deberán ser vigilados respecto a la aparición de síntomas que sugieren hiperglicemia, se le deberá practicar un test de tolerancia a la glucosa. En ciertos casos, la hiperglicemia desaparece luego de la discontinuación del fármaco, sin embargo, en algunos sujetos se requiere la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de haber discontinuado este tipo de antipsicóticos. Es difícil evaluar la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades de la glucemia, no sólo por la posibilidad de que exista un riesgo mayor subyacente de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia, sino por la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores que complican el cuadro, no es posible entender por completo la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los efectos adversos relacionados con la hiperglucemia. No obstante, los estudios epidemiológicos sugieren que existe un mayor riesgo de episodios adversos relacionados con hiperglucemia y asociados con el tratamiento en pacientes que reciben los antipsicóticos atípicos. No se dispone de cálculos exactos sobre el riesgo de sufrir efectos adversos relacionados con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que inician un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben evaluarse con regularidad a fin de detectar un deterioro en el control de la glucemia. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, historia familiar de diabetes) que inician un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un examen de glucemia en ayunas al comienzo de la terapia y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser evaluado en busca de síntomas de hiperglucemia tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de la glucemia en ayunas. En algunos casos la hiperglucemia se resuelve al suspender el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes tienen que continuar el tratamiento antidiabético a pesar de haber suspendido el fármaco bajo sospecha. Alteraciones en los lípidos circulantes: En estudios placebo-controlados en pacientes tratados con olanzapina se observaron alteraciones indeseadas en los lípidos circulantes (veáse REACCIONES ADVERSAS). Se recomienda realizar un apropiado monitoreo clínico. Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC) En ensayos controlados con placebo realizados en pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia, hubo una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos, incluyendo muertes en los que fueron tratados con olanzapina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En estudios placebo-controlado efectuados en pacientes ancianos con demencia, tratados con olanzapina o placebo hubo un riesgo de accidente cerebrovascular tres veces superior (1,3% vs 0,4% respectivamente) en los pacientes que recibieron olanzapina versus los que recibieron placebo. Estos eventos adversos cerebrovasculares los presentaron con condiciones médicas simultáneas y/o medicamentos concomitantes habiendo una asociación temporal con eventos adversos cerebrovasculares. Se identificaron, la edad mayor de 75 años y la demencia de tipo vascular / mixta, como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. Se debe informar de inmediato signos o síntomas de Eventos Adversos Cerebrovasculares potenciales, tales como repentina debilidad o entumecimiento de la cara, brazos o piernas y problemas del lenguaje o la visión, debiéndose discontinuar el tratamiento. Asimismo, se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebrovasculares asociados al uso de olanzapina en pacientes con antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, tabaquismo y fibrilación auricular. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia. Se les aconseja a los médicos evaluar los riesgos y beneficios del uso de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia, tendiendo en cuenta los factores de riesgo de accidentes cerebro vasculares en el paciente individual. Los pacientes/cuidadores deben tener la precaución de informar de inmediato signos o síntomas de EAC potenciales, tales como repentina debilidad o entumecimiento en la cara, brazos o piernas y problemas de lenguaje o la visión, debiéndose discontinuar el tratamiento. Además, se debe tener precaución al prescribir olanzapina a pacientes con demencia con co-morbilidades vasculares tales como hipertensión o enfermedad cardiovascular, diabetes tabaquismo, fibrilación auricular, etc. Debido a estos hallazgos de mayor riesgo de eventos adversos cerebrovasculares como asi también a los resultados del meta-análisis de los antimicóticos que sugieren un posible aumento en la mortalidad por cualquier causa, el tratamiento sintomático con olanzapina en pacientes geriátricos con demencia se debe restringir al tratamiento de síntomas sicóticos severos o agresión. La duración del tratamiento debe ser tan breve como sea posible en base a necesidades individuales de cada paciente, y el tratamiento solo debe prescribirse si los síntomas no responden a las intervenciones no farmacológicas.
Convulsiones: La olanzapina deberá ser utilizada con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral de convulsiones. Raramente se ha informado la aparición de convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de los casos, se informaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones.
Actividad Anticolinérgica: Aunque la olanzapina ha mostrado actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos donde se la administró por vía oral, reveló una baja incidencia de eventos relacionados. Sin embargo, como la experiencia con olanzapina en pacientes con enfermedad concomitante es limitada, se recomienda tener precaución cuando se la prescribe a pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho y condiciones relacionadas. Antagonismo Dopaminérgico: Debido a que in vitro presenta antagonismo con la dopamina, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos tal como lo hacen otros medicamentos antipsicóticos. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver REACCIONES ADVERSAS), y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador. Actividad sobre el SNC en general: Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central, incluyendo alcohol. Hipotensión ortostática: La olanzapina puede inducir hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis, lo que probablemente refleja sus propiedades antagonistas ƒÑ1 -adrenérgicas. La olanzapina deberá ser utilizada con especial cuidado en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto o isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, y condiciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Infrecuentemente se observó hipotensión postural en ancianos durante los ensayos clínicos con olanzapina por vía oral. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes mayores de 65 años de edad. Hiperprolactinemia: Al igual que con otros fármacos antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, la olanzapina aumenta los niveles de prolactina y, durante la administración crónica de este fármaco persiste un mínimo aumento.
Trastornos cognitivos y motores potenciales: Un efecto adverso que se registró comúnmente con el uso de olanzapina fue la somnolencia; ésta se presentó con una incidencia del 26% en los pacientes que recibieron olanzapina, en comparación con 15% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó que este efecto adverso estaba relacionado con la dosis. Puesto que la olanzapina tiene el potencial de afectar el juicio, el raciocinio o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes que se abstengan de operar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta estar razonablemente seguros de que la olanzapina no los afecta de manera adversa.
Regulación de la temperatura corporal: Se les ha atribuido a los agentes antipsicóticos el efecto de trastornar la capacidad del organismo para reducir la temperatura normal del cuerpo. Se recomienda tener especial cuidado al recetar olanzapina a pacientes que vayan a someterse a condiciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura normal del cuerpo, por ejemplo, ejercicios agotadores, exposición a calor extremo, administración concomitante de medicación con actividad anticolinérgica o deshidratación. Disfagia: El uso de antipsicóticos se ha visto asociado con problemas de dismotilidad esofágica y aspiración. La neumonía por aspiración es causa común de morbididad y mortalidad en pacientes con Alzheimer en estado avanzado. La olanzapina y otros antipsicóticos deben emplearse con precaución en los pacientes con riesgo de sufrir neumonía por aspiración. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la esquizofrenia y al trastorno bipolar. Toda terapia farmacológica debe ir acompañada de una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo. El médico debe recetar la menor cantidad posible de tabletas que sea necesaria para el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de una sobredosis. Los pacientes que reciben olanzapina por vía intramuscular deberán ser observados minuciosamente para determinar la presencia de hipotensión, incluyendo la hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación, en especial en las 4 horas siguientes a la inyección. Deberán registrarse la presión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria y el nivel de conciencia si está clínicamente indicado y administrar tratamiento farmacológico si es necesario. Los pacientes deberán permanecer recostados si están mareados o somnolientos después de la inyección hasta que el examen indique que ya no tienen hipotensión, incluyendo hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación. La olanzapina se debe administrar con especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de isquemia o infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular y condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con agentes antihipertensivos), en las cuales el síncope, la hipotensión y/o la bradicardia pueden aumentar los riesgos médicos del paciente.Es necesario tener precaución con pacientes que reciben tratamiento con otras drogas cuyos efectos pueden inducir hipotensión, bradicardia y depresión del sistema nervioso central o respiratorio (véase INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN). No se recomienda la inyección simultánea de olanzapina intramuscular y benzodiazepinas parenterales (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN).. Si se considera que el paciente requiere tratamiento con benzodiazepina por vía parenteral, ésta deberá ser administrada una vez que haya transcurrido por lo menos 1 hora de la administración IM de olanzapina. Si el paciente ha recibido benzodiazepina por vía parenteral, la administración de olanzapina por vía IM sólo deberá considerarse después de una cuidadosa evaluación del estado clínico y el paciente deberá ser controlado cuidadosamente para evitar sedación excesiva y depresión cardiorrespiratoria. En estudios clínicos realizados con ZYPREXA intramuscular, la olanzapina no estuvo asociada con un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT ni QTc. En estudios clínicos con olanzapina administrada por vía oral no estuvo asociada con un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. Sólo 8 de los 1685 pacientes tuvieron intervalo QTc elevado en varias ocasiones. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se deberá tener precaución cuando se prescribe olanzapina con fármacos conocidos por aumentar el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT prolongado congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia o hipomagnesemia. Al igual que con otros antipsicóticos, se deberá tener cuidado en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier razón, en pacientes en tratamiento con medicamentos que se conoce provocan neutropenia, en pacientes con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea inducida por fármacos, en pacientes con depresión de la médula ósea causada por enfermedad concomitante, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con condiciones hipereosinofílicas o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato. En los primeros ensayos clínicos orales, treinta y dos pacientes con antecedentes de neutropenia o agranulocitosis relacionadas con la administración de clozapina recibieron olanzapina, sin reducciones en los recuentos basales de neutrófilos. Se han comunicado, muy escasamente (<0.01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, nauseas ó vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Muy raramente (<0.01%), se ha comunicado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia presentan, a menudo, factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN No se ha estudiado la administración intramuscular de olanzapina en pacientes con intoxicación por alcohol o drogas. Se deberá tener cuidado en pacientes que reciben productos medicinales que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria o del sistema nervioso central (ver “ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO”). Efectos de otros fármacos sobre la olanzapina.- El metabolismo de la olanzapina se puede ver afectado por inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente la acitividad del CYP1A2. El clearance de la olanzapina fue incrementado por el tabaco y la administración concomitante de la Carbamazepina de quienes se sabe inducen la actividad del CYP1A2. Conocidos potentes inhibidores de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir el clearance de la olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la Teofilina, una droga que es metabolizada principalmente por el CYP1A2, no es alterada por la olanzapina. Los agentes que inducen enzimas del tipo CYP1A2 o glucuronil transferasa, tales como omeprazol y rifampicina, pueden causar un aumento en la depuración de olanzapina. Los inhibidores de la CYP1A2 podrían inhibir potencialmente la eliminación de olanzapina. A pesar de que la olanzapina es metabolizada por múltiples sistemas enzimáticos, la inducción o la inhibición de una sola enzima puede cambiar de manera significativa la depuración de olanzapina. Por lo tanto, tal vez sea necesario considerar un aumento de la dosis (para inducción) o una disminución de la dosis (para inhibición) cuando se administran fármacos específicos. Carbón vegetal.- La administración de carbón vegetal activado (1 g) redujo la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de olanzapina oral en alrededor de 60%. Debido a que no se alcanzan los niveles máximos de olanzapina sino típicamente hasta unas 6 horas después de tomada la dosis, el carbón activado puede ser un tratamiento útil para la sobredosis de olanzapina. Cimetidina y antiácidos.- La administración de dosis únicas de cimetidina (800 mg) o de antiácidos con aluminio y magnesio no afectó la biodisponibilidad oral de la olanzapina. Carbamazepina.- La terapia con carbamazepina (200 mg bid) produce un aumento de aproximadamente 50% en la depuración de olanzapina. Es probable que este aumento se deba al hecho de que la carbamazepina es un inductor potente de actividad del CYP1A2. La administración de dosis mayores de carbamazepina al día puede ocasionar un aumento aun mayor de la depuración de olanzapina. Etanol.- El etanol (dosis única de 45 mg/70 kg) no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la olanzapina. Sin embargo, efectos farmacológicos aditivos como el aumento de sedación pueden ocurrir cuando se ingiere alcohol junto con olanzapina. Fluoxetina.- La fluoxetina (dosis única de 60 mg ó 60 mg diariamente durante 8 días) produce un pequeño aumento (media de 16%) en la concentración máxima de olanzapina y una pequeña disminución (media de 16%) en la eliminación de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad global entre los individuos y, por lo tanto, no se recomienda habitualmente hacer modificaciones de la dosis. Fluvoxamina.- La fluvoxamina, un inhibidor del citocromo CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto produce un aumento promedio en el nivel Cmáx de olanzapina de 54% en mujeres no fumadoras y de 77% en hombres fumadores luego de tomar fluvoxamina. El aumento promedio en el área bajo la curva (ABC) de la olanzapina es de 52% y 108%, respectivamente. Se deberán considerar dosis más bajas de olanzapina en pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con fluvoxamina. Warfarina.- La warfarina (dosis única de 20 mg) no afectó la farmacocinética de la olanzapina. La absorción de la olanzapina no es afectada por las comidas. Efectos de la olanzapina sobre otros fármacos.- Los estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos sugieren que la olanzapina tiene poco potencial para inhibir el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A. Por eso, es improbable que la olanzapina produzca interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por estas enzimas. Litio.- El uso de dosis múltiples de olanzapina (10 mg durante 8 días) no tuvo ninguna influencia en la cinética del litio. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no requiere ajustes de la dosis del litio. Valproato.- Una serie de estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos revelaron que la olanzapina tiene un bajo potencial para inhibir la vía metabólica principal del valproato: la glucuronidación. Más aún, el valproato tiene poco efecto en el metabolismo de la olanzapina in vitro. In vivo, la administración de olanzapina (10 mg al día durante 2 semanas) no afectó las concentraciones plasmáticas de valproato en el estado estacionario. Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no necesita ajustes de la dosis de valproato. Lorazepam.- La administración de lorazepam intramuscular (2 mg) 1 hora después de la olanzapina intramuscular inyectable (5 mg) no afectó de manera significativa la farmacocinética de la olanzapina, el lorazepam no conjugado o el lorazepam total. No obstante, esta co-administración de lorazepam intramuscular y olanzapina intramuscular inyectable aumentó la somnolencia que se observó con cualquiera de esos medicamentos en forma individual. Otros.-La administración de dosis únicas de olanzapina no afectó la farmacocinética de la imipramina o de su metabolito activo desipramina ni de la warfarina. La administración de dosis múltiples de olanzapina no afectó la cinética del diazepam y su metabolito activo N-desmetildiazepam ni del etanol o del biperideno. No obstante, la coadministración de diazepam o etanol con olanzapina potenció la hipotensión ortostática que se observa con el uso de olanzapina. La administración de dosis múltiples de olanzapina no afectó la farmacocinética de la teofilina ni de sus metabolitos. La olanzapina tiene una actividad antagonista ƒÑ-1 adrenérgica. Se debe tener cuidado en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que disminuyen la presión sanguínea por mecanismos diferentes al antagonismo ƒÑ-1 adrenérgico. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad y toxicidad animal Carcinogenicidad: Sobre la base de los resultados de los estudios con administración oral en ratones y ratas, se llegó a la conclusión de que la olanzapina no es carcinogénica. Hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un aumento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembras. Este es un hallazgo común entre los roedores tratados con agentes que aumentan la secreción de prolactina y no tiene significancia directa en humanos. Mutagenicidad: La olanzapina no fue mutagénica ni clastogénica en todas las pruebas estándar, las cuales incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo (estos últimos con administración oral) con mamíferos. La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación afectó la función de apareamiento de las ratas macho. Los ciclos estruales fueron afectados en dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima administrada en humanos) y los parámetros de reproducción fueron modificados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima administrada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina, se observaron demoras en el desarrollo fetal y disminuciones transitorias en los niveles de actividad de la progenie. En los estudios de olanzapina en animales, los principales efectos hematológicos fueron: citopenias periféricas en perros individuales a los que se administró altas dosis de olanzapina (24 a 30 veces la dosis diaria máxima en humanos), reducciones dosis-dependiente de linfocitos y neutrófilos en ratones, y linfopenia secundaria a un estado nutricional comprometido en ratas. Unos pocos perros tratados con dosis entre 24 y 30 veces la dosis diaria máxima en humanos desarrollaron neutropenia o anemia hemolítica reversibles entre 1 y 10 meses de tratamiento. Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron células sanguíneas circulantes y no hubo evidencia de citotoxicidad de médula ósea en ninguna de las especies.
Toxicidad aguda (una sola dosis): Los signos de toxicidad oral en roedores fueron característicos de los agentes antipsicóticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de peso. Las dosis letales promedio fueron aproximadamente de 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas). Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin mortalidad. Los signos clínicos incluyeron sedación, ataxia, temblores, aumento de la frecuencia cardiaca, dificultad respiratoria, miosis y anorexia. En monos, dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg provocaron postración y, con dosis más elevadas, semi-inconciencia.
Toxicidad con dosis repetidas: En ensayos de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año realizados en ratas y perros, los efectos predominantes fueron depresión del SNC, efectos anticolinérgicos y trastornos hematológicos periféricos. Se desarrolló tolerancia a la depresión del SNC. Los parámetros de crecimiento disminuyeron con las dosis altas. Los efectos reversibles consistentes con niveles elevados de prolactina en ratas incluyeron disminución del peso de los ovarios y el útero y cambios morfológicos en el epitelio vaginal y en la glándula mamaria.
Toxicidad hematológica: En cada especie, se hallaron efectos sobre parámetros hematológicos, incluyendo reducciones dosis-dependiente en los leucocitos circulante s en ratones y reducciones no específicas de leucocitos circulantes en ratas; sin embargo, no se halló evidencia de toxicidad de la médula ósea. Se desarrolló neutropenia reversible, trombocitopenia, o anemia en unos pocos perros tratados con 8 ó 10 mg/kg/día (la exposición total a olanzapina [ABC] es 12 a 15 veces superior a la observada en un hombre que recibe una dosis de 12 mg). En perros citopénicos, no se observaron efectos no deseados sobre las células progenitoras y proliferativas en la médula ósea.
Toxicidad reproductiva: La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño de apareamiento de las ratas macho. Los ciclos menstruales se vieron afectados con dosis de 1,1 mg/kg (3 veces la dosis máxima utilizada en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron afectados en ratas que recibieron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima utilizada en humanos). En la progenie de ratas tratadas con olanzapina, se observaron demoras en el desarrollo fetal así como también reducciones transitorias en los niveles de actividad.

Uso durante el Embarazo y la lactancia
 Embarazo: No se han realizado ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. No obstante, debido a que la experiencia en humanos es limitada, este fármaco deberá ser utilizado en el embarazo sólo si el posible beneficio para la madre justifica el posible riesgo para el feto. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre de embarazo. Lactancia: En un estudio hecho en mujeres sanas que estaban dando de lactar se determinó que la olanzapina era excretada en la leche materna. La media de exposición del infante (mg/kg) en estado constante fue estimada en un 1.8% de la dosis de olanzapina materna (mg/kg).Se advierte a las pacientes que no amamanten durante el tratamiento con olanzapina. Trabajo de parto y parto: La olanzapina no afectó el parto en las ratas. Se desconoce el efecto de la olanzapina en el trabajo de parto y en el parto en la mujer.
Uso en Niños y Adolescentes: ZYPREXA no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años de edad. No deberá ser utilizado en esta población hasta tanto se disponga de los datos clínicos pertinentes. Uso en pacientes de edad avanzada 11% (263) de los 2500 pacientes que participaron en estudios clínicos de premercadeo con olanzapina eran mayores de 65 años de edad. En pacientes con Esquizofrenia, no hubo indicación de alguna tolerabilidad diferente a la olanzapina en pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes. Estudios en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia han sugerido que en esta población podría haber un perfil de tolerabilidad totalmente diferente en comparación con pacientes más jóvenes con Esquizofrenia. Los pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas tienen un mayor riesgo de muerte que lo pacientes que reciben placebo. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia. La presencia de factores que puedan reducir la eliminación farmacocinética o aumentar la respuesta farmacodinámica a la olanzapina deberían dar lugar a la consideración de una dosis inicial más baja para cualquier paciente de edad avanzada.
 
Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinarias Debido a que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, se deberá advertir a los pacientes acerca del uso de maquinarias peligrosas, incluyendo el manejo de vehículos.
 
REACCIONES ADVERSAS Frecuentes ( ƒv„d10 %): Los eventos adversos más frecuentes asociados al uso de olanzapina en los ensayos clínicos con pacientes adultos fueron somnolencia y aumento de peso. Los niveles plasmáticos de prolactina fueron elevados en el 34 % de los pacientes tratados con olanzapina pero estas elevaciones fueron moderadas y transitorias (el punto final promedio no estuvo por encima del límite superior normal y no fue estadísticamente significativa la diferencia con el placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (ej. ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de las mamas) fueron ocasionales. En la mayoría de los pacientes, los niveles se normalizaron sin interrumpir el tratamiento. Ocasionales (< 10 % y „d1 %): Los efectos no deseados ocasionales asociados con el uso de olanzapina en los trabajos clínicos fueron mareos, astenia, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática, constipación y sequedad bucal. Ocasionalmente se observó eosinofilia asintomática. Excepcionalmente se observaron aumentos asintomáticos transitorios de las transaminasas hepáticas ALT y AST. Ocasionalmente se ha observado en los ensayos clínicos niveles de glucemia „d 200 mg/dl en cualquier momento del día (indicador de diabetes potencial) y glucemias „d 160 mg/dl pero ƒ¬ 200 mg/dl en cualquier momento del día (indicador de hiperglucemia potencial) en pacientes con niveles de glucemia basal „T 140 mg/dl. En estudios clínicos con adultos de hasta 12 semanas de duración, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 22 mg /dL en sus valores de triglicéridos en ayunas comparado con la disminución promedio de 7 mg/dL que tuvieron los pacientes tratados con placebo.
Entre los pacientes tratados con olanzapina, 8.1% fueron de valores normales a elevados, contrario al 3.0% que se observó en los pacientes tratados con placebo. Ambas diferencias estadísticamente significativas. Para los valores de colesterol total en ayunas, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 6 mg/dL comparado con la disminución promedio de 7 mg/dL que tuvieron los pacientes tratados con placebo lo cual fue una diferencia estadísticamente significativa.
Entre los pacientes tratados con olanzapina, 2.8% fueron de valores normales a elevados, contrario al 1.6% que se observó en los pacientes tratados con placebo lo cual no fue una diferencia estadísticamente significativa. Para los valores de colesterol LDL en ayunas, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 4 mg/dL comparado con la disminución promedio de 5 mg/dL que tuvieron los pacientes tratados con placebo lo cual fue una diferencia estadísticamente significativa. No hubo diferencia en la proporción de pacientes cuyos valores cambiaron de normales a elevados entre los pacientes tratados con olanzapina y los tratados con placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los valores de colesterol HDL en ayunas entre los pacientes tratados con olanzapina y los tratados con placebo. Los resultados de lípidos en ayunas observados en estudios placebo-controlados en adolescentes (edades entre 13 y 17 años) son similares a los observados en adultos.

Efectos adversos en poblaciones especiales.- Los eventos adversos frecuentes ( ƒv„d10 %) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos con pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia fueron la alteración de la marcha y caídas. Los eventos adversos ocasionales (< 10 % y „d1 %) asociados con el uso de olanzapina en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En estudios clínicos en pacientes con psicosis inducidas por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) relacionadas con enfermedad de Parkinson fue reportado, muy raramente y más frecuentemente que con placebo, un empeoramiento de la sintomatología de la enfermedad de Parkinson. También fueron reportadas, muy comúnmente y con mayor frecuencia que con placebo, alucinaciones. En estos estudios, los pacientes debieron estar estables a la dosis efectiva más baja de la medicación anti-Parkinsoniana antes de comenzar el estudio y debieron permanecer con la misma medicación y dosis a lo largo del estudio. La olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día y fue titulada hasta un máximo de 15 mg/día según el criterio del investigador.
En cinco estudios placebo-controlados de olanzapina en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia (n=1184), los siguientes efectos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron reportados en pacientes tratados con olanzapina con una incidencia de por lo menos 2% y significativamente más que en los pacientes tratados con placebo: caídas, somnolencia, edema periférico, marcha anormal, incontinencia urinaria, letargia, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, boca seca y alucinaciones visuales. La tasa de descontinuación debido a los efectos adversos fue significativamente más alta con olanzapina que con placebo (13% vs 7%).

La siguiente tabla resume los efectos adversos y su frecuencia identificados durante los ensayos clínicos con olanzapina oral e intramuscular y/o durante la experiencia post-venta:

sistema / efecto adverso

frecuencia

≥10 %

≥1 %

≥0.1 %

≥0.01 %

 

generales

  

3,6 reacción alérgica

  

  

  

  

x

2 astenia

  

x

  

  

  

3,7 reacción de discontinuación

  

  

  

  

x

2 fotosensibilidad

  

  

x

  

  

1, 11, 13 aumento de peso

x

  

  

  

  

2, 13 fatiga

  

x

  

  

  

cardiovascular

  

2 bradicardia

  

  

x

  

  

1 hipotensión ortostática

  

x

  

  

  

3 tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar  y trombosis  venosa profunda)

  

  

  

  

x

sistema digestivo

  

2 constipación

  

x

  

  

  

2 sequedad de boca

11x

x

  

  

  

3 aumento del apetito

11x

x

  

  

  

3 pancreatitis

  

  

  

  

x

desórdenes hepatobiliares

  

3 hepatitis

  

  

  

x

  

3 ictericia

  

  

  

  

x

metabólico

  

3 coma diabético

  

  

  

  

x

3,4 cetoacidosis diabética

  

  

  

  

x

3, 12 hipercolesterolemia

  

  

  

  

x

metabólico

  

3 hiperglucemia

  

  

  

  

x

3,5, 12 hipertrigliceridemia

  

  

  

  

x

2 edema periférico

  

x

  

  

  

sistema músculo-esquelético

  

3 rabdomiolisis

  

  

  

  

x

sistema nervioso

  

8 marcha anormal

x

  

  

  

  

8 caídas

x

  

  

  

  

2 acatisia

  

x

  

  

  

2, 13 vértigo

  

x

  

  

  

3 convulsiones

  

  

  

x

  

2 somnolencia

x

  

  

  

  

9 alucinaciones

x

  

  

  

  

9,10 sintomatología parkinsoniana

x

  

  

  

  

11 desorden del habla

 

x

 

 

 

11 tremor / temblores

x

 

 

 

 

 

sistema / efecto adverso

frecuencia

≥10 %

≥1 %

≥0.1 %

≥0.01 %

 

sistema respiratorio

  

8 neumonía

  

x

  

  

  

piel y apéndices

  

3 alopecia

  

  

  

  

x

3 rash

  

  

  

x

  

sistema urogenital

  

8 incontinencia urinaria

  

x

  

  

  

3 priapismo

  

  

  

  

x

química clínica

  

1 aumento alt

  

x

  

  

  

1 aumento ast

  

x

  

  

  

3 aumento fosfatasa alcalina

  

  

  

  

x

3 aumento de la bilirrubina total

  

  

  

  

x

1, 13 aumento de prolactina

x

  

  

  

  

1 glucemia ≥160 mg/dl y

potencial) en cualquier

momento del día

  

x

  

  

  

1 glucemia ≥200 mg/dl

(diabetes potencial) en cualquier momento del día

  

x

  

  

  

1, 14 colesterol total: valores en ayunas normales a elevados     (< 200mg/dl a ≥ 240 mg/dl)

  

x

  

  

  

1 triglicéridos: valores en ayunas normales a elevados (< 150 mg/dl a ≥ 200 mg/dl)

  

x

  

  

  

hematología

  

1 eosinofilia

  

x

  

  

  

3 leucopenia (incluyendo neutropenia)

  

  

  

x

  

3 trombocitopenia

  

  

  

  

x

1 Evaluados por los valores medidos dentro de los ensayos clínicos 2 Eventos adversos identificados dentro de la base de datos de los ensayos clínicos
3 Eventos adversos identificados de reportes espontáneos post-marketing. Incluye embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda.
4 Término COSTART: acidosis diabética
5 Término COSTART: hiperlipemia
 6 Reacción anafilactoidea, angioedema, prurito o urticaria
7 Diaforesis, náusea ó vómito
8 Evento adverso identificado en ensayo clínico con pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia.
9 Evento adverso identificado en ensayo clínico con pacientes con enfermedad de Parkinson y con psicosis inducida por droga (agonista dopaminérgico)
10 Término COSTART: Síndrome extrapiramidal
11 Evento adverso identificado en ensayo clínico con pacientes con Desorden Bipolar que recibieron olanzapina en combinación con litio ó valproato.
12 Niveles de colesterol aleatorios de „d240 mg/dL y niveles de triglicéridos aleatorios de „d 1000 mg/dL fueron reportados.
13 Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los 3 grupos tratados con 10, 20 y 40 mg/día de olanzapina en un ensayo clínico comparativo, simple, randomizado, doble ciego, a dosis ajustada en pacientes con esquizofrenia o desorden esquizoafectivo. 14 Numérica pero no estadísticamente significativo mayor que el placebo. Aunque no hay data disponible de estudios placebo-controlado a largo plazo para colesterol en ayunas; si la hay, pero limitada, para pacientes no en ayunas (olanzapina N = 52, 17.3% versus placebo N = 17, 5.9%) Los tipos de efectos adversos observados en pacientes adolescentes tratados con olanzapina fueron similares a los observados en pacientes adultos.

La siguiente tabla resume los efectos adversos y su frecuencia identificados solo durante los ensayos clínicos en pacientes adolescentes (edades entre 13 y 17 años).

sistema / efecto adverso

frecuencia

≥10 %

≥1 %

≥0.1 %

≥0.01 %

 

generales

  

aumento de peso (>7% )

x (43.5%)

  

  

  

  

sistema digestivo

  

sequedad de boca

  

x (6.15%)

  

  

  

aumento del apetito

x (24.02%)

  

  

  

  

sistema nervioso

  

1 sedación

x (44.13%)

  

  

  

  

química clínica

  

2 aumento de alt

x (12.1%)

  

  

  

  

3 aumento de ast

x (27.6%)

  

  

  

  

4 disminución de la bilirrubina total

x (22.1%)

  

  

  

  

colesterol total: valores normales a limite superior              (< 200mg/dl a ≥ 200mg / dl y < 240 mg/dl)

x (15.7%)

  

  

  

  

5 aumento de ggt

x (10.1%)

  

  

  

  

6 aumento de la  prolactina

x (47.4%)

  

  

  

  

química clínica

  

triglicéridos: valores en ayunas normales a elevados     (< 150 mg/dl a ≥ 200 mg/dl)

x (12.4%)

  

  

  

  


1 Representa un grupo de MedDRA que incluye los siguientes términos: hipersomnia, letargia, sedación y somnolencia.
2 rango de referencia COVANCE: Bajo Alto Mujeres (≥13 - ≤17.999 años) 6 34 (U/L) Hombres (≥13 - ≤17.999 años) 6 43 (U/L) 3 rango de referencia COVANCE: Bajo Alto Mujeres (≥13 - ≤17.999 años) 10 40 (U/L) Hombres (≥13 - ≤17.999 años) 10 40 (U/L) 4 rango de referencia COVANCE: Bajo Alto Mujeres (≥13 - ≤17.999 años) 3 21 (µmol/L) Hombres (≥13 - ≤17.999 años) 3 21 (µmol/L) 5 rango de referencia COVANCE: Bajo Alto Mujeres (≥13 - ≤17.999 años) 0 33 (U/L) Hombres (≥13 - ≤17.999 años) 0 51 (U/L) 6 rango de referencia COVANCE para Prolactina según publicación de Wiedemann y Jonetz-Mentzel (1993): Mujeres 12 a 14 años: 2.52 – 16.90 ng/mL 14 a 19 años: 4.20 – 39.00 ng/mL Hombres 12 a 14 años: 2.84 – 24.00 ng/mL 14 a 19 años: 2.76 – 16.10 ng/mL Una reacción adversa común (1-10%) asociada con el uso de olanzapina intramuscular en ensayos clínicos fue somnolencia. En comunicaciones después de la comercialización, muy raramente se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina intramuscular con depresión respiratoria, hipotensión o bradicardia y muerte, principalmente en pacientes que recibieron concomitantemente benzodiazepinas y/o otros antipsicóticos o que fueron tratados con dosis de olanzapina que excedieron las dosis diarias recomendadas (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN). La siguiente tabla de reacciones adversas se ha realizado en base a los acontecimientos adversos comunicados y a las investigaciones de los ensayos clínicos con Zyprexa 10 mg polvo para solución inyectable, distintas de las observadas con olanzapina oral.

trastornos cardíacos

frecuentes (1-10%): bradicardia con o sin hipotensión o síncope, taquicardia.

nada frecuentes (0,1-1%): pausa sinusal

trastornos vasculares

frecuentes (1-10%): hipotensión postural, hipotensión

trastornos respiratorios

nada frecuentes (0,1-1%): hipoventilación

trastornos generales y alteraciones en la zona de administración

frecuentes (1-10%): malestar en el lugar de la inyección



POSOLOGÍA y VÍA DE ADMINISTRACIÓN ZYPREXA intramuscular es para uso por vía intramuscular únicamente. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea. Se debe inyectar de manera lenta y profunda en la masa muscular. ZYPREXA intramuscular esta indicada para tratamiento a corto plazo solamente, hasta tres días consecutivos como máximo. La dosis máxima diaria de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones) es de 20 mg. La dosis inicial recomendada para la inyección de olanzapina es de 10 mg, administrada en una sola inyección intramuscular. Se puede administrar una dosis inferior a la recomendada teniendo en cuenta el estado clínico del individuo y los medicamentos ya administrados tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el tratamiento agudo. Una segunda inyección puede ser administrada dos horas después de la primera inyección y una tercera 4 horas después de la segunda. No se deben administrar más de 3 inyecciones en cada período de 24 horas. Para la selección de la dosis a administrar en cada inyección (rangos de 5mg a 10mg), debe considerarse que la dosis máxima diaria de olanzapina (incluidas todas las formulaciones) es de 20 mg/ día y que ésta no debe ser superada. La seguridad de dosis totales mayores a 30 mg diarios no ha sido evaluada en ensayos clínicos. Si una terapia de seguimiento con olanzapina oral está clínicamente indicada, el tratamiento con olanzapina polvo liofilizado para solución inyectable debe ser discontinuado para iniciar tan pronto como sea clínicamente apropiado un tratamiento con olanzapina oral en un rango de 5-20 mg/día. Niños y adolescentes: ZYPREXA no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años de edad. No deberá ser utilizado en esta población hasta tanto se disponga de los datos clínicos pertinentes. Pacientes ancianos: La dosis inicial recomendada en pacientes ancianos (>60 años) o cuando lo exijan otros factores clínicos, es de 2,5 - 5 mg. Se debe considerar una dosis de 2.5 mg por inyección en pacientes debilitados, que tengan predisposición a las reacciones hipotensivas, o que sean más sensibles farmacodinámicamente a la olanzapina (ver FARMACOLOGÍA, ADVERTENCIA y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO e INTERACCIONES).

Según el estado clínico del paciente (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO) puede administrarse una segunda inyección de 2,5 - 5 mg dos horas después de la primera. No deberán administrarse más de 3 inyecciones en cada período de 24 horas y no se debe superar la dosis máxima de 20 mg de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones).
Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: Deberá considerarse la administración de una dosis inicial inferior (5 mg) para dichos pacientes. En los casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, grado Child-Pugh A o B), la dosis inicial deberá ser de 5 mg e incrementarse únicamente con precaución.
Comparación entre mujeres y hombres: Generalmente en las mujeres no es necesario alterar la dosis ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres.
Comparación entre pacientes fumadores y no fumadores: Generalmente en los pacientes no fumadores no es necesario alterar la dosis ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando este presente más de un factor que pudiera resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, paciente no fumador), se debe considerar la reducción de la dosis. En estos pacientes se debe tener precaución cuando se considere indicado administrar inyecciones adicionales (ver PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS e INTERACCIONES)

POSOLOGIA Y VIA DE AD NSTRUCCIONES DE USO, INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN y ELIMINACIÓN Los productos de administración parenteral deberán ser inspeccionados visualmente para detectar la presencia de partículas antes de su administración siempre y cuando la solución y el envase lo permitan.
Reconstituir ZYPREXA intramuscular sólo con agua para inyección utilizando las técnicas de asepsia estándar para reconstitución de productos parenterales. No se deberán utilizar otras soluciones para su reconstitución (ver INCOMPATIBILIDADES). 1. Extraer 2,1 ml de agua para inyección con una jeringa estéril. Inyectar en un frasco ampolla (vial) de ZYPREXA polvo liofilizado para solución inyectable.
2. Girar el frasco ampolla (vial) hasta que el contenido se haya disuelto por completo. La solución que se obtenga debe ser transparente y amarilla. El frasco ampolla (vial) contiene 11,0 mg de olanzapina como una solución de 5 mg/ml [en el momento de la administración se retiene 1 mg de olanzapina entre el frasco ampolla (vial) y la jeringa razón por la cual se administran efectivamente 10 mg de olanzapina].
3. La siguiente tabla proporciona los volúmenes de inyección para administrar las diferentes dosis de olanzapina:

dosis (mg de olanzapina)

volumen de inyección (ml)

10

retire todo el contenido del vial

7,5

1,5

5

1,0

2,5

0,5


4. Administrar la solución por vía intramuscular. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea.
 5. Utilizar la solución inmediatamente (dentro de 1 hora) después de la reconstitución Conservar a una temperatura inferior a 25°C. No congelar.
6. Deseche cualquier parte que no utilice. Desechar la jeringa y todo remanente de la solución siguiendo los procedimientos clínicos apropiados.

INCOMPATIBILIDADES ZYPREXA polvo liofilizado para solución inyectable sólo debe reconstituirse con agua para inyección (ver INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN y ELIMINACIÓN) ZYPREXA polvo liofilizado para solución inyectable no se debe mezclar en una jeringa con Diazepam para inyección ya que estos productos precipitan al ser mezclados. No se debe utilizar una inyección de Lorazepan para reconstituir ZYPREXA polvo liofilizado para solución inyectable ya que esta combinación da lugar a un retraso en el tiempo de reconstitución. ZYPREXA polvo liofilizado para solución inyectable no se debe mezclar en una jeringa con Haloperidol para inyección ya que el bajo pH resultante degrada la olanzapina con el tiempo.

SOBREDOSIS Signos y síntomas: Los síntomas más comunes en los casos de sobredosis (incidencia >10%) incluyen taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos, y nivel reducido de la conciencia que varía de sedación a coma. Otras secuelas clínicamente importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< 2% de los casos de sobredosis) y paro cardiopulmonar. Se informaron consecuencias fatales por casos de sobredosis aguda con solo 450 mg, pero también se informaron casos de sobrevida luego de sobredosis aguda con 1.500 mg. Tratamiento de la sobredosis: No existe antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de emesis. Pueden indicarse los procedimientos estándar para el tratamiento de la sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se demostró que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de la olanzapina en un 50% a un 60%. Deberá instituirse tratamiento sintomático y control de los signos vitales de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento de hipotensión y colapso circulatorio y apoyo de la función respiratoria. No utilizar epinefrina, dopamina, ni otros agentes simpaticomiméticos con actividad betaagonista debido a que la estimulación beta puede agravar la hipotensión. Se requiere monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Se deberá continuar con supervisión médica y monitoreo rigurosos hasta la recuperación del paciente.
[En Argentina: Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4-962-6666/2247 Hospital Dr. Alejandro Posadas: (011) 4-654-6648 / 4-658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.]

NDICIONES DE ALMACENAMIENTO CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Mantener lejos del alcance de los niños. Antes de su reconstitución, consérvese en lugar fresco y seco a temperatura ambiente inferior a 25°C. Protéjase de la luz. Una vez reconstituido, conservar la solución por debajo de los 25°C y utilizarla dentro de una hora.

NO CONGELAR. Descarte cualquier porción no utilizada. No use este producto después de la fecha de expiración indicada en el envase NO REPITA EL TRATAMIENTO SIN INDICACION MEDICA. NO RECOMIENDE ESTE MEDICAMENTO A OTRA PERSONA.

Presentaciones: Un frasco ampolla (vial) conteniendo 10 mg de olanzapina





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