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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016


Detalle de Producto


Nombre del Producto:
ABILIFY
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BRISTOL - MYERS SQUIBB DE CHILE
Direccion:
Avda. Pdte. Balmaceda 2174
Comuna:
Santiago
Telefono / Fax:
798 9200 / 672 0440
Email / Sitio Web:
bms.chile@bms.com / www.bms.com

Accion Farmacologia:
- Antipsicótico
Principios Activos:
- ARIPIPRAZOL
Patologias:
- Nauseas y vómitos (por quimioterapia)
Descripcion:

Antipsicótico.

Descripción.

ABILIFY* (aripiprazol) es un antipsicótico que está disponible en comprimidos para su administración por vía oral. Aripiprazol es 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. La fórmula empírica es C23H27Cl2N3O2 y su peso molecular es 448,39. La estructura química es la siguiente:

 

 

ABILIFY* comprimidos está disponible en concentraciones de 10 y 15 mg. Los ingredientes inactivos incluyen monohidrato de lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. Los colorantes incluyen óxido férrico (amarillo o rojo) y azul FD&C N°2 laca alumínica.

Farmacología.

Farmacología clínica: Farmacodinámica: aripiprazol mostró gran afinidad para los receptores de dopamina D2 y D3, serotonina 5-HT1A y 5-HT2A (valores Ki de 0,34, 0,8, 1,7 y 3,4 nM, respectivamente), una afinidad moderada para los receptores de dopamina D4, serotonina 5-HT2C y 5-HT7, adrenérgicos alfa1 y de histamina H1 (valores Ki de 44, 15, 39, 57 y 61 nM, respectivamente) y una afinidad moderada para el sitio de recaptación de serotonina (Ki =98 nM). Aripiprazol no posee una afinidad considerable para los receptores muscarínicos colinérgicos (IC50 > 1.000nM). Aripiprazol funciona como un agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y los receptores de serotonina 5-HT1A y como un antagonista en el receptor de serotonina 5-HT2A. Se desconoce el mecanismo de acción de aripiprazol, al igual que otras drogas para el tratamiento de esquizofrenia y desórdenes bipolares. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol es mediada a través de una combinación de la actividad del agonista parcial en los receptores D2 y 5-HT1A y la actividad del antagonista en los receptores 5-HT2A. Las acciones en receptores que no son los receptores D2, 5-HT1A y 5-HT2A pueden explicar algunos de los demás efectos clínicos de aripiprazol. Por ejemplo, la hipotensión ortostática observada con aripiprazol puede explicarse a través de su actividad antagonista en los receptores adrenérgicos alfa1. Farmacocinética: es de suponer que la actividad de ABILIFY* es primaria debido al fármaco original, aripiprazol, y en menor grado, a su metabolito principal, deshidroaripiprazol, el cual se ha demostrado posee afinidad para los receptores D2 similares al fármaco original y representa 40% de la exposición del fármaco original en plasma. La vida media promedio de eliminación es de alrededor de 75 horas para aripiprazol y 94 horas para deshidroaripiprazol. Las concentraciones llegan a un equilibrio dinámico dentro del término de 14 días luego de su dosificación, en el caso de ambas porciones activas. La acumulación de aripiprazol se puede predecir a partir de las farmacocinéticas de dosis única. En equilibrio dinámico, las farmacocinéticas de aripiprazol son proporcionales a la dosis. Aripiprazol se elimina principalmente mediante el metabolismo hepático que involucra a dos isoenzimas P450, CYP2D6 y CYP3A4. Absorción: aripiprazol es bien absorbido, con concentraciones máximas en plasma que ocurren en un plazo de 3 a 5 horas; la biodisponibilidad oral absoluta de la formulación en tabletas es 87%. ABILIFY* puede administrarse con o sin alimentos. La administración de una tableta de ABILIFY* de 15 mg con una comida estándar de alto contenido graso no afectó de manera significativa la Cmáx o el ABC de aripiprazol o su metabolito activo, deshidroaripiprazol, pero retardó el Tmáx en 3 horas para aripiprazol y 12 horas para deshidroaripiprazol. Distribución: el volumen de distribución de aripiprazol en equilibrio dinámico luego de su administración por vía intravenosa es elevado (404 L o 4,9 L/kg), lo que indica una amplia distribución extravascular. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol y su metabolito principal están unidos a las proteínas séricas en más del 99%, principalmente a la albúmina. En voluntarios sanos a quienes se les administró entre 0,5 y 30 mg/día de aripiprazol durante 14 días, se observó una ocupación del receptor D2 que dependió de la dosis, lo cual indicó que aripiprazol penetra el cerebro en los seres humanos. Metabolismo y eliminación: aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. Según estudios realizados in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son la causa de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad farmacológica predominante en la circulación sistémica. En equilibrio dinámico, el metabolito activo, deshidroaripiprazol, representa aproximadamente 40% del ABC de aripiprazol en plasma. Alrededor del 8% de individuos de raza blanca y del 3-8% de individuos de raza negra/afroamericana carecen de la capacidad de metabolizar los sustratos CYP2D6 y se les clasifica como malos metabolizadores (poor metabolizers, PM), en tanto que el resto son metabolizadores extensivos (extensive metabolizers, EM). Los PM tienen un incremento en la exposición a aripiprazol de aproximadamente 80% y una disminución en la exposición al metabolito activo de alrededor de 30% comparados con los EM, lo que da como resultado una exposición mayor a las mitades activas totales de aproximadamente 60% para una dosis de aripiprazol determinada en comparación con los EM. La coadministración de ABILIFY* con inhibidores de CYP2D6 conocidos, tales como la quinidina o fluoxetina en los EM, produce un incremento en la exposición en plasma a aripiprazol de aproximadamente el doble y es necesario efectuar un ajuste de dosis (véase Precauciones: Interacciones medicamentosas). De forma similar, los PM tienen una exposición más alta a aripiprazol comparado con los EM; por lo tanto, los PM deben recibir una dosis inicial reducida a la mitad. Las pruebas de laboratorio están disponibles para identificar los PM de CYP2D6. La vida media promedio de eliminación, en el caso de aripiprazol, es de alrededor de 75 horas para los EM y 146 horas para los PM. Aripiprazol no inhibe ni induce la vía CYP2D6. Luego de la administración de una dosis oral única de aripiprazol marcado con [14C], alrededor del 25% y 55% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y heces, respectivamente. Menos del 1% de aripiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 18% de la dosis oral se recuperó inalterada en las heces. Poblaciones especiales: en general, no es necesario ajustar la dosis de ABILIFY* en base a la edad, sexo, raza, condición de fumador, función hepática o función renal del paciente (véase Dosificación: Dosis en poblaciones especiales). La farmacocinética de aripiprazol en poblaciones especiales se describe líneas abajo. Deterioro hepático: en un estudio de dosis única (15 mg de aripiprazol) realizado en individuos con grados variables de cirrosis hepática (Clases A, B y C de la escala Child-Pugh), el ABC de aripiprazol, si se compara con individuos sanos, se incrementó 31% en deterioro hepático leve, se incrementó 8% en deterioro hepático moderado y disminuyó 20% en deterioro hepático severo. Ninguna de estas diferencias requeriría de un ajuste de dosis. Deterioro renal: en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina  < 30 mL/min), la Cmáx de aripiprazol (administrada en una dosis única de 15 mg) y deshidroaripiprazol se incrementó en 36 y 53%, respectivamente, pero el ABC fue 15% menor para aripiprazol y 7% mayor para deshidroaripiprazol. La excreción renal, tanto de aripiprazol inalterado como de deshidroaripiprazol, es menos del 1% de la dosis. No es necesario ajustar la dosis en individuos con deterioro renal. Adultos mayores: en estudios farmacocinéticos formales de dosis única (con aripiprazol administrado en una dosis única de 15 mg), la depuración de aripiprazol fue 20% menor en adultos mayores (≥ 65 años) si se compara con adultos más jóvenes (18 a 64 años). Sin embargo, no se detectó un efecto relacionado con la edad en el análisis farmacocinético de población en pacientes con esquizofrenia. Además, la farmacocinética de aripiprazol luego de la administración de dosis múltiples en adultos mayores parece ser similar a la que se observa en individuos jóvenes sanos. No se recomienda ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada (ver el recuadro de Advertencia, advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, y precauciones: uso geriátrico). Sexo: la Cmáx y el ABC de aripiprazol y de su metabolito activo, deshidroaripiprazol, son entre 30 y 40% mayores en las mujeres que en los hombres y, en la misma medida, la depuración oral aparente de aripiprazol es menor en las mujeres. Sin embargo, estas diferencias se explican ampliamente a través de las diferencias de peso corporal (25%) entre hombres y mujeres. No se recomienda ajustar la dosis en base al sexo. Raza: si bien no se realizó un estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la raza en la disposición de aripiprazol, la evaluación farmacocinética de la población no reveló evidencia alguna de diferencias clínicamente significativas que se relacionen con la raza en la farmacocinética de aripiprazol. No se recomienda ajustar la dosis en base a la raza. Hábito de fumar: según estudios que utilizan enzimas in vitro de hígado humano, aripiprazol no es un sustrato para CYP1A2 ni tampoco pasa por una glucuronidación directa. Por consiguiente, fumar no debería tener efecto alguno sobre la farmacocinética de aripiprazol. Como consecuencia de estos resultados in vitro, la evaluación farmacocinética de la población no reveló diferencias farmacocinéticas significativas entre los fumadores y los no fumadores. No se recomienda ajustar la dosis en base al hábito de fumar.

Toxicología.

Aripiprazol produjo degeneración retiniana en ratas albinas en un estudio sobre toxicidad crónica que duró 26 semanas, en una dosis de 60mg/kg, y en un estudio sobre carcinogenicidad que duró 2 años, en una dosis de 40 y 60mg/kg. Las dosis de 40 y 60mg/kg son 13 y 19 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD), sobre la base de mg/m2, y de 7 a 14 veces la exposición en seres humanos en la MRHD sobre la base del ABC. La evaluación de las retinas de ratones albinos y de monos no reveló evidencia alguna de degeneración retiniana. No se han realizado estudios adicionales para evaluar el mecanismo con mayor detenimiento. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para el riesgo en seres humanos.

Indicaciones.

Esquizofrenia: ABILIFY* está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de la esquizofrenia se estableció en estudios a corto plazo (4 y 6 semanas) controlados que se realizaron en pacientes hospitalizados con esquizofrenia. En un estudio controlado con placebo, se demostró la eficacia de ABILIFY* para mantener la estabilidad en pacientes con esquizofrenia que habían estado sintomáticamente estables con otros medicamentos antipsicóticos durante períodos de 3 meses o mayores, a quienes les fueron discontinuados aquellos otros medicamentos y que, luego, se les administró la dosis de 15mg diarios de ABILIFY* y se les observó para determinar recaídas durante un período de hasta 26 semanas. El médico que opte por utilizar ABILIFY* durante largos períodos debería reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente en particular (ver Dosificación). Desorden bipolar: ABILIFY* está indicado para el tratamiento de episodios maníacos agudos y mixtos asociados con desorden bipolar. La eficacia de ABILIFY* se estableció en dos estudios controlados con placebo (3 semanas) en pacientes hospitalizados con criterios de DSM-IV para desorden bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin características psicóticas. La eficacia de ABILIFY* en el mantenimiento de eficacia en pacientes con desorden bipolar I con un episodio reciente maníaco o mixto, quienes habían sido estabilizados y luego mantenidos por al menos 6 semanas, fue demostrada en un estudio doble-ciego, controlado con placebo. Previo al ingreso en la fase aleatorizada del estudio doble-ciego, los pacientes fueron clínicamente estabilizados y mantenida su estabilidad por 6 semanas consecutivas con ABILIFY*. Siguiendo esta fase de mantenimiento de 6 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para cualquiera de los dos, placebo o ABILIFY* y monitorizados para recaída. Los médicos que eligen el uso de ABILIFY* por períodos extensos, que es, mayor a 6 semanas, deberían reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para pacientes en forma individual (ver Dosificación).

Dosificación.

Dosis y administración: Esquizofrenia: dosis usual: la dosis de inicio y dosis objetivo que se recomienda para ABILIFY* es de 10 ó 15 mg/día administrada en un esquema de una vez al día, sin importar las comidas. ABILIFY* ha sido evaluado sistemáticamente y demostró ser eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día cuando se lo administró en la formulación de tableta; sin embargo, dosis mayores a 10 ó 15 mg/día no fueron más eficaces que las dosis de 10 ó 15 mg/día. No se deberá incrementar la dosis antes de 2 semanas, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dinámico. Dosis en poblaciones especiales: por lo general, no se recomienda ajustar las dosis en base a la edad, sexo, raza o condiciones tales como deterioro renal o hepático (ver Farmacología: poblaciones especiales). Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4: Cuando se indica la administración concomitante de aripiprazol con inhibidores potentes de la CYP3A4 tales como ketoconazol o claritromicina, la dosis de aripiprazol debe reducirse a la mitad de la dosis usual. Cuando el inhibidor de la CYP3A4 es retirado de la terapia combinada, se debe incrementar, entonces, la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potenciales de la CYP2D6: Cuando se produce la administración concomitante de inhibidores potenciales de la CYP2D6, tales como quinidina, fluoxetina o paroxetina con aripiprazol, la dosis de aripiprazol debe reducirse por lo menos a la mitad de su dosis normal. Cuando se retira el inhibidor de la CYP2D6 de la terapia combinada, se debe incrementar, entonces, la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la CYP2D6: Cuando se indica la administración concomitante de aripiprazol con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como el ketoconazol y la claritromicina) y la CYP2D6 (tales como la quinidina, fluoxetina o paroxetina), la dosis de aripiprazol debe reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual. Cuando se retira el inhibidor de la CYP3A4 y/o la CYP2D6 de la terapia combinada, se debe incrementar la dosis de aripiprazol. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando aripiprazol concomitantemente con inhibidores potentes, moderados o débiles de la CYP3A4 y la CYP2D6: Pacientes que puedan estar recibiendo una combinación de inhibidores potentes, moderados y débiles de la CYP3A4 y la CYP2D6 (ejemplo un inhibidor potente de la CYP3A4 y un inhibidor moderado de la CYP2D6, o un inhibidor moderado de la CYP3A4 con un inhibidor moderado de la CYP2D6) la dosis puede reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual inicial y luego ajustarse hasta alcanzar una respuesta clínica favorable. Ajuste de la dosis para pacientes que son clasificados como malos metabolizadores de la CYP2D6 (PM): La dosis de aripiprazol en pacientes PM debe reducirse inicialmente a la mitad (50%) de la dosis usual y luego ajustarse hasta alcanzar una respuesta clínica favorable. La dosis de aripiprazol para pacientes PM a quienes se les administra un inhibidor potente de la CYP3A4, debe reducirse a un cuarto (25%) de la dosis usual. Ajuste de la dosis para pacientes que están tomando inductores potenciales de la CYP3A4: Cuando un inductor potencial de la CYP3A4, como por ejemplo carbamazepina, se añade a la terapia con aripiprazol, la dosis de aripiprazol deberá duplicarse (a 20 ó 30 mg). Todo incremento adicional en la dosis deberá basarse en una evaluación clínica. Cuando se retira el inductor de la CYP3A4 de la terapia combinada, la dosis de aripiprazol debe reducirse a 10-15 mg. Terapia de mantenimiento: si bien no se dispone de evidencias para responder la pregunta de cuánto tiempo un paciente tratado con aripiprazol deberá seguir en este tratamiento, la evaluación sistemática de los pacientes con esquizofrenia que han estado sintomáticamente estables con otros medicamentos antipsicóticos durante períodos de 3 meses o mayores, que fueron discontinuados de dichos medicamentos y que luego se les administró la dosis de 15 mg diarios de ABILIFY* y se los observó para determinar recaídas durante un período de hasta 26 semanas, demostró un beneficio de este tratamiento de mantenimiento. Se deberá efectuar una reevaluación periódica de estos para determinar si necesitan tratamiento de mantenimiento. Cuando se han utilizado otros antipsicoticos y se cambia a aripiprazol: No existe información que haya sido recopilada en forma sistemática para referirnos específicamente a los pacientes que padecen de esquizofrenia y que, de haber estado utilizando otros antipsicóticos, se cambian a ABILIFY*, o respecto de la administración concomitante de otros antipsicóticos. Si bien la discontinuación inmediata del tratamiento antipsicótico anterior puede ser aceptable para ciertos pacientes con esquizofrenia, una discontinuación más gradual puede ser más apropiada para otros. En todos los casos, se deberá reducir al mínimo el período de administración superpuesta de antipsicóticos. Desorden bipolar: dosis usual: en los estudios clínicos, la dosis de inicio fue 30 mg administrados una vez al día. Se observó que una dosis de 30 mg/día resultó efectiva. Aproximadamente 15% de los pacientes tuvo que ser sometido a una disminución de dosis hasta 15 mg según la valoración de tolerabilidad. La seguridad de dosis superiores a 30mg/día no ha sido evaluada en estudios clínicos. Dosis en poblaciones especiales: véase Dosificaciones especiales en Dosificación: esquizofrenia. Terapia de mantenimiento: dado que no hay evidencia disponible para contestar la pregunta de cuánto tiempo un paciente debe mantenerse tratado con aripiprazol, pacientes con desorden bipolar I, quienes habían estado sintomáticamente estables con ABILIFY* comprimidos (15 mg/día o 30 mg/día con una dosis de inicio de 30mg/día) por al menos 6 semanas consecutivas y luego aleatorizados a ABILIFY* comprimidos (15 mg/día o 30mg/día) o placebo y monitorizados para recaída, demostraron un beneficio de estos esquemas de mantenimiento. Si bien es generalmente reconocido que sería conveniente que el tratamiento farmacológico excediera una respuesta aguda en manía, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos no hay información sistemáticamente obtenida que soporte el uso de aripiprazol en tales tratamientos de largo plazo (por ejemplo, más allá de 6 semanas).

Contraindicaciones.

ABILIFY* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto.

Reacciones adversas.

Aripiprazol ha sido evaluado para determinar la seguridad en 8456 pacientes que participaron en estudios clínicos con múltiples dosis en esquizofrenia, manía bipolar y demencia del tipo Alzheimer, y que tuvieron aproximadamente 5635 pacientes-años de exposición a aripiprazol. Un total de 2442 pacientes fueron tratados con aripiprazol durante al menos 180 días y 1667 pacientes tratados con aripiprazol tuvieron al menos 1 año de exposición. Las condiciones y la duración del tratamiento con aripiprazol incluyeron estudios doble-ciego, de etiqueta abierta, comparativos y no comparativos (en categorías sobrepuestas), estudios de pacientes hospitalizados y ambulatorios, estudios de dosis fijas y flexibles y exposición a corto y largo plazo. Los eventos adversos producidos durante la exposición se obtuvieron recogiendo los eventos adversos de los voluntarios, así como también los resultados de exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio y ECG. Los investigadores clínicos registraron las experiencias adversas utilizando terminología de su propia elección. En las tablas y cuadros que se muestran a continuación, se ha utilizado la terminología del diccionario MedDRA para clasificar los eventos adversos reportados en un número pequeño de categorías de eventos estandarizados para brindar un estimado coherente de la proporción de individuos que experimentan eventos adversos. Las frecuencias de eventos adversos que se establecen representan la proporción de individuos que experimentaron por lo menos una vez un evento adverso resultante del tratamiento del tipo consignado en la lista. Se consideró como resultante del tratamiento si el evento ocurrió por primera vez o empeoró mientras el paciente recibía terapia luego de la evaluación basal. No se ha intentado utilizar las valoraciones de causalidad del investigador; es decir, todos los eventos informados están incluidos. El especialista que prescribe deberá estar consciente de que todas las cifras consignadas en las tablas y cuadros no pueden utilizarse para predecir la incidencia de efectos secundarios en el transcurso del ejercicio médico habitual, donde las características del paciente y otros factores difieren de aquellas que prevalecieron en los estudios clínicos. De manera similar, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran tratamiento, usos e investigadores diferentes. Sin embargo, las cifras señaladas proporcionan cierta base al médico que realiza la prescripción para calcular la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la incidencia de eventos adversos en la población estudiada. Eventos adversos relacionados con la dosis: esquizofrenia: las relaciones de dosis-respuesta para la incidencia de los eventos adversos resultantes del tratamiento se evaluaron a partir de cuatro estudios en pacientes con esquizofrenia que comparaban diversas dosis fijas (2, 5, 10, 15, 20 y 30 mg/día) de aripiprazol con placebo. Este análisis, estratificado por estudio, indicó que el único evento adverso que tiene una posible relación de dosis-respuesta y, por ende, es más acentuado sólo con 30mg, fue somnolencia ([incluso sedación] placebo, 7,1%; 10mg, 8,5%; 15 mg, 8,7%; 20 mg, 7,5%; 30 mg, 12,6%). Síntomas extrapiramidales: en los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la incidencia de eventos relacionados con EPS reportados que no incluyen eventos relacionados con acatisia, en los pacientes tratados con aripiprazol, fue del 13% en comparación con el 12% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la incidencia de eventos relacionados con acatisia en los pacientes tratados con aripiprazol fue del 8%, en comparación con el 4% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con EPS reportados, que no incluyen eventos relacionados con acatisia, en los pacientes tratados con aripiprazol, fue del 15% en comparación con el 8% con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo de manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con acatisia en pacientes tratados con aripiprazol fue de 15% frente a un 4% correspondiente al placebo. La información recopilada en forma objetiva de dichos estudios se encuentra en la escala Simpson Angus (para síntomas extrapiramidales), la escala Barnes de Acatisia (para acatisia) y las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios (para discinesias). En los estudios de esquizofrenia, la información recopilada en forma objetiva no mostró una diferencia entre aripiprazol y placebo, con excepción de la escala Barnes de Acatisia (aripiprazol, 0,08; placebo, -0,05). En estudios de manía bipolar, la escala Simpson Angus y la escala Barnes de Acatisia mostraron una diferencia significativa entre el aripiprazol y el placebo (aripiprazol, 0,61; placebo 0,03 y aripiprazol, 0,25; placebo, -0,06). Los cambios en las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios fueron similares para los grupos de aripiprazol y placebo. De manera similar, en un estudio a largo plazo (26 semanas) de la esquizofrenia controlado con placebo, la información recopilada objetivamente en la escala Simpson-Angus de síntomas extrapiramidales (para los síntomas extrapiramidales), la escala Barnes de Acatisia (para acatisia) y las valoraciones de las escalas de movimientos involuntarios (para discinesias) no mostraron diferencias entre aripiprazol y placebo. Distonía: efecto de la clase farmacológica: se pueden producir síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de grupos musculares, en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmos de los músculos del cuello, que a veces avanzan hasta convertirse en opresión de garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protuberancia de la lengua. Aunque estos síntomas pueden presentarse con dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y gravedad con altas concentraciones y mayores dosis de los antipsicóticos de primera generación. Se observa un elevado riesgo de distonía aguda entre los pacientes de sexo masculino y los grupos más jóvenes. Anormalidades en los estudios de laboratorio: una comparación entre estudios controlados con placebo que duraron 3 a 6 semanas no reveló diferencias médicamente importantes entre los grupos de aripiprazol y placebo en las proporciones de pacientes que experimentaron cambios potencialmente significativos desde el punto de vista clínico en los parámetros de rutina de bioquímica sanguínea, hematología o análisis de orina. De manera similar, no hubo diferencias entre aripiprazol/placebo en la incidencia de discontinuaciónes por cambios en bioquímica sanguínea, hematología o análisis de orina. En un estudio a largo plazo (26 semanas) controlado con placebo, no hubo diferencias importantes desde el punto de vista médico entre los pacientes que recibieron aripiprazol y placebo en el cambio medio a partir de la línea de base en las mediciones de prolactina, glucosa en ayunas, triglicéridos, HDL, LDL y colesterol total.Cambios en el ECG: entre ambos grupos de comparación para un análisis en conjunto de estudios controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia o manía bipolar, no se revelaron diferencias significativas entre aripiprazol oral y placebo en la proporción de pacientes que experimentaron importantes cambios potenciales en los parámetros ECG. Aripiprazol fue asociado con un incremento medio en la frecuencia cardíaca de 5 latidos por minuto, comparado con un incremento de un latido por minuto entre los pacientes tratados con placebo. Otros efectos observados durante la evaluación postmercadeo de aripiprazol: desde su introducción en el mercado, se han recibido reportes voluntarios de eventos adversos en pacientes que toman aripiprazol, los cuales no han sido listados anteriormente debido a que posiblemente no tengan relación causal directa con el fármaco, e incluyen raras incidencias de reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, laringospasmo, espasmo orofaríngeo, prurito o urticaria), gran mal epiléptico e ictericia.

Precauciones.

Generales: hipotensión ortostática: el aripiprazol puede ser asociado con hipotensión ortostática, posiblemente debido a su antagonismo de los receptores a1-adrenérgicos. La incidencia de eventos asociados a hipotensión ortostática de cinco estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia (n=926) con ABILIFY* incluyó: hipotensión ortostática (placebo 1%, aripiprazol 1,9%), mareos posturales (placebo 0,7%, aripiprazol 0,8%) y síncope (placebo 1%, aripiprazol 0,6%). La incidencia de eventos asociados a hipotensión ortostática de estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar (n=597) con ABILIFY* incluyó: hipotensión ortostática (placebo 0%, aripiprazol 0,7%), mareos posturales (placebo 0,2%, aripiprazol 0,5%) y síncope (placebo 0,7%, aripiprazol 0,3%). La incidencia de cambio ortostático significativo en la presión arterial (definida como una disminución de al menos 30mm de Hg en la presión arterial sistólica al cambiar de la posición supina a la posición de pie) para el aripiprazol no fue estadísticamente diferente de la del placebo (en esquizofrenia: 14% para pacientes tratados con aripiprazol y 12% para pacientes tratados con placebo y en manía bipolar: 3% para pacientes tratados con aripiprazol y 2% para pacientes tratados con placebo). Aripiprazol deberá utilizarse con precaución en pacientes que padecen de enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica del corazón, insuficiencia cardíaca o anormalidades de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que podrían predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con antihipertensivos). Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: efecto de la clase farmacológica: en estudios clínicos y/o en la experiencia posterior a la comercialización, se han informado eventos de leucopenia/neutropenia con una relación temporal con agentes antipsicóticos, incluso con ABILIFY*. También se ha informado agranulocitosis. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia/neutropenia incluyen un recuento bajo de glóbulos blancos preexistente y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos. Los pacientes con antecedentes clínicamente significativos de recuento bajo de glóbulos blancos o leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos deben realizarse hemogramas completos con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento. Asimismo, debe considerarse la discontinuación de ABILIFY* ante el primer signo de una disminución clínicamente significativa en el recuento de glóbulos blancos cuando no existan otros factores causantes. Los pacientes con neutropenia clínicamente significativa recibir un control estricto para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y deben recibir tratamiento de inmediato en caso de detectarse estos síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos  < 1000/mm3) deben discontinuar el tratamiento con ABILIFY* y recibir seguimiento de su recuento de glóbulos blancos hasta que se recuperen. Convulsiones: las convulsiones ocurrieron en 0,1% (1/926) de los pacientes tratados con aripiprazol con esquizofrenia en los estudios a corto plazo controlados con placebo. En los estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo en pacientes con manía bipolar, 0,3% (2/597) de los pacientes tratados con aripiprazol y 0,2% (1/436) de los pacientes tratados con placebo sufrieron convulsiones. Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol deberá utilizarse con cautela en pacientes que poseen antecedentes de convulsiones o condiciones que reducen el umbral de convulsión como, por ejemplo, la demencia por Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en una población de 65 años o mayor. Potencial para provocar deterioro cognitivo y motor: ABILIFY*, al igual que otros antipsicóticos, puede tener el potencial de alterar la capacidad de discernimiento, pensamiento o las habilidades motoras. Por ejemplo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia, la somnolencia (que incluye la sedación) se observó en el 10% de los pacientes tratados con ABILIFY*, en comparación con el 8% de los pacientes que recibieron placebo. La somnolencia (que incluye la sedación) provocó la discontinuación del tratamiento en el 0,1% (1/926) de los pacientes con esquizofrenia que recibieron ABILIFY* en los estudios a corto plazo controlados con placebo. En los estudios a corto plazo controlados con placebo en manía bipolar, la somnolencia (que incluye la sedación) se observó en 14% de los pacientes que recibieron ABILIFY*, en comparación con 7% de los pacientes que recibieron placebo, pero no provocó la discontinuación del tratamiento en ningún paciente con manía bipolar. Pese al aumento relativamente leve en la incidencia de la somnolencia en comparación con placebo, se debe advertir a los pacientes que no manejen maquinarias peligrosas, incluidos automóviles, hasta que se tenga la certeza razonable de que el tratamiento con ABILIFY* no los afecta en forma adversa. Regulación de la temperatura corporal: el trastorno de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha atribuido a agentes antipsicóticos. Se aconseja tener el cuidado apropiado cuando se prescriba aripiprazol a pacientes que experimentarán condiciones que puedan contribuir a la elevación de la temperatura corporal central como, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, tratamientos concomitantes con medicamentos que tienen actividad anticolinérgica o deshidratación. Disfagia: se ha asociado la dismotilidad y aspiración esofágica al uso de fármacos antipsicóticos, incluido ABILIFY*. La neumonía por aspiración es una causa común de morbimortalidad en pacientes ancianos, en particular aquellos que presentan un estado avanzado de demencia por Alzheimer. Aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deberán utilizarse con cautela en pacientes que presentan riesgo de neumonía por aspiración (ver Precauciones: Uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante). Suicidio: la posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y al desorden bipolar, y la terapia farmacológica deberá ir acompañada de una atenta supervisión de los pacientes en alto riesgo. Al momento de prescribir ABILIFY*, se deberá indicar la menor cantidad de comprimidos posible que guarde concordancia con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. Uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante: es limitada la experiencia clínica con ABILIFY* en pacientes que padecen de determinadas enfermedades sistémicas concomitantes (ver Farmacología clínica: poblaciones especiales: deterioro renal y deterioro hepático). ABILIFY* no se ha evaluado ni utilizado en una medida considerable en pacientes que presentan antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopatía inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos de la etapa previa a la comercialización. Experiencia relacionada con la seguridad en pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer: en tres estudios de 10 semanas, controlados con placebo, de aripiprazol en pacientes ancianos con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n=938; edad promedio: 82,4 años; rango: 56-99 años), los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados a una incidencia 3% y la una incidencia con aripiprazol de por lo menos dos veces la del placebo, fueron letargo [placebo 2%, aripiprazol 5%], somnolencia (que incluye sedación) [placebo 3%, aripiprazol 8%], incontinencia (principalmente, incontinencia urinaria) [placebo 1%, aripiprazol 5%], salivación excesiva [placebo 0%, aripiprazol 4%] y aturdimiento [placebo 1%, aripiprazol 4%]. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia. Si el especialista que realiza la prescripción opta por tratar a tales pacientes con ABILIFY*, estos deberán ser vigilados, en especial por si presentan alguna dificultad para deglutir o un exceso de somnolencia, lo cual podría predisponerlos a experimentar una lesión accidental o aspiración (ver también el recuadro de Advertencia y Advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia y eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: carcinogénesis: se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones ICR y en ratas Sprague-Dawley (SD) y F344 durante todo el período de vida de los mismos. Se administró aripiprazol durante 2 años en la dieta en dosis de 1, 3, 10 y 30 mg/kg/día a los ratones ICR y 1, 3 y 10 mg/kg/día a las ratas F344 (de 0,2 a 5 y de 0,3 a 3 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [Maximum Recommended Human Dose, MRHD] sobre la base de mg/m2, respectivamente). Además, las ratas SD recibieron, durante 2 años, dosis orales de 10, 20, 40 y 60 mg/kg/día (de 3 a 19 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos sobre la base de mg/m2). Aripiprazol no indujo a la aparición de tumores en los ratones o ratas macho. En los ratones hembra, las incidencias de adenomas de la glándula pituitaria y adenocarcinomas y adenoacantomas de la glándula mamaria aumentaron con las dosis dietarias de 3 a 30 mg/kg/día (de 0,1 a 0,9 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC y de 0,5 a 5 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2). En las ratas hembra, la incidencia de fibroadenomas de la glándula mamaria aumentó con una dosis dietaria de 10 mg/kg/día (0,1 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 3 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2) y las incidencias de carcinomas corticosuprarrenales y adenomas/carcinomas corticosuprarrenales combinados aumentaron con una dosis oral de 60 mg/kg/día (14 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 19 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2). Se han observado cambios proliferativos en la glándula pituitaria y mamaria de los roedores luego de la administración crónica de otros agentes antipsicóticos y se considera que son mediados por la prolactina. No se midió la prolactina sérica en los estudios de carcinogenicidad de aripiprazol. Sin embargo, se observaron incrementos en los niveles de prolactina sérica en los ratones hembra en un estudio dietario que duró 13 semanas, en las dosis asociadas con tumores de la glándula mamaria y de la pituitaria. No se observaron incrementos en la prolactina sérica en las ratas hembra en los estudios dietarios que duraron 4 y 13 semanas, en la dosis asociada con tumores de la glándula mamaria. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endócrinos mediados por la prolactina en roedores. Mutagénesis: se probó el potencial mutagénico de aripiprazol en el ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro, el ensayo de reparación del ADN bacteriano in vitro, el ensayo de mutación genética evolutiva in vitro realizado en células de linfoma de ratón, el ensayo de aberración cromosómica in vitro realizado en células de pulmón del hámster chino (Chinese Hamster Lung, CHL), el ensayo micronuclear in vivo realizado en ratones y el ensayo de la síntesis de ADN no programado realizado en ratas. Aripiprazol y un metabolito (2,3-DCPP) fueron clastogénicos en el ensayo de aberración cromosómica in vitro realizado en células de CHL con activación metabólica y sin la misma. El metabolito, 2,3-DCPP, produjo incrementos en las aberraciones numéricas en el ensayo in vitro realizado en células de CHL en ausencia de activación metabólica. Se obtuvo una respuesta positiva en el ensayo micronuclear in vivo realizado en ratones; sin embargo, se demostró que la respuesta se debió a un mecanismo que no se considera relevante para los seres humanos. Deterioro de la fertilidad: ratas hembra recibieron tratamiento con dosis orales de 2, 6 y 20 mg/kg/día (0,6, 2 y 6 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD], sobre una base de mg/m2) de aripiprazol desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de la gestación. En todas las dosis se observaron irregularidades en el ciclo de celo e incremento de los cuerpos lúteos; sin embargo, no se observó deterioro de la fertilidad. Se detectó un incremento en la pérdida preimplantación con las dosis de 6 y 20 mg/kg y una disminución en el peso del feto con la dosis de 20mg/kg. Ratas macho recibieron tratamiento con dosis orales de 20, 40 y 60 mg/kg/día (6, 13 y 19 veces la MRHD, sobre una base de mg/m2) de aripiprazol desde 9 semanas antes del apareamiento hasta el apareamiento. Se observaron trastornos en la espermatogénesis con la dosis de 60mg/kg y atrofia prostática con las dosis de 40 y 60 mg/kg; sin embargo, no se observó deterioro de la fertilidad. Embarazo: embarazo categoría C: en estudios realizados en animales, aripiprazol demostró toxicidad en el desarrollo, inclusive posibles efectos teratogénicos en ratas y conejos. Ratas preñadas recibieron tratamiento con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (1, 3 y 10 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD], sobre una base de mg/m2) de aripiprazol durante el período de organogénesis. La gestación fue ligeramente prolongada con la dosis de 30mg/kg. El tratamiento causó un ligero retardo en el desarrollo fetal, conforme lo demuestra la disminución del peso fetal (30 mg/kg), la falta de descenso testicular (30mg/kg) y el retardo de la osificación del esqueleto (10 y 30 mg/kg). No hubo efectos adversos en la supervivencia embriofetal o de las crías. Las crías alumbradas tuvieron pesos corporales menores (10 y 30 mg/kg) y se observó un incremento en las incidencias de nódulos hepatodiafragmáticos y hernia diafragmática con la dosis de 30 mg/kg (no se examinaron los demás grupos de dosis para determinar estos hallazgos). (También se observó una baja incidencia de hernia diafragmática en los fetos que fueron expuestos a la dosis de 30 mg/kg). Se observó retardo postnatal en el introito vaginal con las dosis de 10 y 30 mg/kg y deterioro de la capacidad reproductora (disminución en el índice de fertilidad, cuerpos lúteos, implantes y fetos vivos e incremento en la pérdida postimplantación, efectos directos posiblemente mediados en las crías hembra) con la dosis de 30 mg/kg. Se detectó cierta toxicidad materna con la dosis de 30 mg/kg; sin embargo, no hubo evidencia alguna que sugiriese que estos efectos en el desarrollo fueran secundarios a la toxicidad materna. Conejas preñadas recibieron tratamiento con dosis orales de 10, 30 y 100 mg/kg/día (2, 3 y 11 veces la exposición humana en la MRHD, sobre la base del ABC, y 6, 19 y 65 veces la MRHD, sobre la base de mg/m2) de aripiprazol durante el período de organogénesis. Se observó una disminución en el consumo de alimento por parte de la madre y un incremento en los abortos con la dosis de 100 mg/kg. El tratamiento causó el incremento de la mortalidad fetal (100 mg/kg), disminución del peso fetal (30 y 100 mg/kg), incremento de la incidencia de una anormalidad en el esqueleto (esternebras fusionadas con la dosis de 30 y 100 mg/kg) y variaciones menores del esqueleto (100 mg/kg). En un estudio en el cual ratas recibieron tratamiento con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (1, 3 y 10 veces la MRHD, sobre una base de mg/m2) de aripiprazol tanto en la etapa perinatal como postnatal (a partir del día 17 de gestación hasta el día 21 de la etapa postparto), se observó una ligera toxicidad materna y un período gestacional ligeramente prolongado con la dosis de 30 mg/kg. Con esta dosis, se observó un incremento en la mortinatalidad y disminución en el peso de las crías (que persistió en la etapa adulta) y en la supervivencia. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si aripiprazol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductora. Los recién nacidos expuestos a los fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de retiro después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en intensidad, mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos los recién nacidos han requerido el apoyo de la Unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada. Aripiprazol deberá utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Trabajo de parto y parto: se desconoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto en seres humanos. Madres en la etapa de lactancia: Se ha demostrado que aripiprazol es excretado en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, los datos sobre excresión en la leche materna son limitados. Se recomienda que las mujeres que reciban aripiprazol se abstengan de amamantar a sus hijos. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos y adolescentes. Uso geriátrico: de los 8456 pacientes tratados con aripiprazol oral en los estudios clínicos, 1000 (12%) tenían ≥65 años de edad y 794 (9%) tenían ≥75 años de edad. A la mayoría (87%) de los 1.000 pacientes se les diagnosticó demencia del tipo Alzheimer. Los estudios de aripiprazol controlados con placebo en esquizofrenia o en manía bipolar no incluyeron una cantidad suficiente de individuos de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de modo diferente a los individuos más jóvenes. No se observó efecto alguno debido a la edad sobre la farmacocinética de una dosis única de 15 mg de aripiprazol. La depuración de aripiprazol disminuyó en 20% en los adultos mayores (65 años) en comparación con los adultos más jóvenes (18 a 64 años). Sin embargo, no se detectó un efecto relacionado con la edad en el análisis farmacocinético de población en pacientes con esquizofrenia. Estudios de pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada con la enfermedad de Alzheimer han sugerido que es probable que exista un perfil de tolerancia diferente en esta población en comparación con los pacientes más jóvenes que padecen de esquizofrenia (ver el recuadro de Advertencia; Advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia; eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, y precauciones: uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante). No se ha establecido la seguridad y eficacia de ABILIFY* en el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer. Si el especialista que realiza la prescripción opta por tratar a tales pacientes con ABILIFY*, estos deberán ser vigilados.

Advertencias.

 

Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia que han sido tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. ABILIFY* (aripiprazol) no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia (ver el recuadro de Advertencia). Síndrome neuroléptico maligno (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): se ha informado sobre un complejo de síntomas potencialmente fatal, denominado algunas veces como síndrome neuroléptico maligno, que se asocia a la administración de fármacos antipsicóticos, entre ellos aripiprazol. Ocurrieron casos muy poco frecuentes de NMS durante el tratamiento con aripiprazol en la base de datos clínica en todo el mundo. Las manifestaciones clínicas de este síndrome son: hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial inestable, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Otros signos adicionales pueden incluir elevación de la fosfoquinasa de creatinina, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Para llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos en los que la presentación clínica incluye tanto una afección médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como signos y síntomas extrapiramidales (Extrapyramidal Signs and Symptoms, EPS) no tratados o tratados de manera inadecuada. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, termoplejía, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central. El manejo del síndrome neuroléptico maligno deberá incluir: 1) discontinuación inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros fármacos que no son esenciales para la terapia concurrente; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico y 3) tratamiento de algunos problemas médicos serios concomitantes para los cuales se dispone de tratamientos específicos. No existe un acuerdo general sobre los regímenes de tratamiento farmacológico específicos para los casos de síndrome neuroléptico maligno que no presentan complicaciones. Si un paciente requiere tratamiento con fármacos antipsicóticos después de haberse recuperado del síndrome neuroléptico maligno, se deberá considerar con cuidado la reintroducción potencial de la terapia farmacológica. El paciente deberá ser monitoreado cuidadosamente debido a que se ha informado sobre casos de recurrencia de este síndrome. Discinesia tardía: los pacientes tratados con fármacos antipsicóticos pueden desarrollar un síndrome de movimientos discinéticos involuntarios potencialmente irreversibles. Si bien la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los ancianos, en especial en mujeres ancianas, es imposible basarse en los estimados de prevalencia para pronosticar, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes tienen posibilidades de desarrollar el síndrome. Se desconoce si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía. Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que ésta se vuelva irreversible van a aumentar en la medida en que aumente la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de fármacos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con una frecuencia mucho menor, luego de períodos de tratamiento relativamente breves en dosis bajas. No existe un tratamiento conocido para casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede mostrar remisión, parcial o completa, si se retira el tratamiento con antipsicóticos. Sin embargo, el tratamiento con antipsicóticos en sí puede suprimir (total o parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por ende, puede encubrir posiblemente el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome. Considerando estos aspectos, ABILIFY* deberá prescribirse de tal manera que existan mayores probabilidades de minimizar la ocurrencia de discinesia tardía. Generalmente, el tratamiento crónico con antipsicóticos deberá reservarse para los pacientes que sufren una enfermedad crónica que (1) se sabe responde a fármacos antipsicóticos y (2) para quienes no existen tratamientos alternativos igualmente eficaces pero potencialmente menos dañinos o éstos no son apropiados. En los pacientes que requieren tratamiento crónico, se deberá buscar la dosis más pequeña y la menor duración de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. Periódicamente, se deberá reevaluar la necesidad de tratamiento continuo. Si aparecieran signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que recibe ABILIFY*, se deberá considerar la posibilidad de discontinuar el fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar tratamiento con ABILIFY* a pesar de la presencia del síndrome. Eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: en estudios controlados con placebo (dos estudios de dosis ajustable y uno de dosis fija) de psicosis relacionada con demencia, hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo fatalidades, en pacientes tratados con aripiprazol (edad promedio: 84 años, rango: 78-88 años). En el estudio de dosis fija, hubo una relación de dosis-respuesta estadísticamente significativa para los eventos adversos cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. El aripiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. (Ver también el recuadro de Advertencia, Advertencias: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, y precauciones: uso en pacientes que presentan una enfermedad concomitante: experiencia relacionada con la seguridad en pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer). Cambios Metabólicos: Los medicamentos antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que incluyen hiperglicemia/diabetes mellitus, dislipidemia, y aumento del peso corporal. Aunque se ha mostrado que todos los medicamentos de esta clase producen algunos cambios metabólicos, cada fármaco posee su propio perfil de riesgo específico. Hiperglicemia y diabetes mellitus: hiperglicemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Existen algunos reportes de hiperglicemia en pacientes tratados con ABILIFY*. Aunque una pequeña cantidad de pacientes han sido tratados con ABILIFY*, se desconoce si esta experiencia limitada es la única razón para la escasez de tales reportes. La relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los valores irregulares de glucosa es difícil de determinar, debido a la posibilidad de un incremento del riesgo basal de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y el incremento en la incidencia de diabetes mellitus en la población en general. Debido a estos antecedentes, la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados a la hiperglicemia no está completamente entendida. Sin embargo, estudios epidemiológicos que no incluyeron ABILIFY* sugieren un incremento del riesgo de eventos adversos asociados a hiperglicemia emergentes del tratamiento en pacientes con antipsicóticos atípicos que fueron incluidos en estos estudios. Debido a que ABILIFY* no se comercializaba en el tiempo en que estos estudios fueron desarrollados, no se conoce si ABILIFY* puede estar asociado con el incremento del riesgo. No se dispone de estimados precisos del riesgo de eventos adversos relacionados a la hiperglicemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus quienes han iniciado tratamiento con antipsicóticos atípicos tienen que ser monitoreados regularmente para evaluar el empeoramiento de los niveles de glucosa. Pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) quienes han iniciado el tratamiento con antipsicóticos atípicos tienen que ser sometidos a una determinación de glucosa en sangre al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos tiene que ser monitoreado para detectar síntomas de hiperglicemia incluyendo polidipsia, poliurea, polifagia y decaimiento. Pacientes que desarrollan síntomas de hiperglicemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos tienen que ser sometidos a una determinación de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglicemia se ha resuelto al discontinuar el uso de antipsicóticos atípicos; sin embargo, algunos pacientes requirieron continuar con el tratamiento antidiabético a pesar de discontinuar el fármaco presuntamente causante del problema. En un análisis de 13 estudios placebo-controlados con monoterapia, principalmente en esquizofrenia o trastorno bipolar, el cambio promedio en la glucosa en ayunas en pacientes tratados con aripiprazol (+4,4 mg/dL; promedio de exposición 25 días; N=1057) no fue significativamente diferente al observado en  pacientes tratados con placebo (+2,5 mg/dL; promedio de exposición 22 días; N=799). La Tabla 1 muestra la proporción de pacientes tratados con aripiprazol,  que mostraron glucosa en ayunas normal y limítrofe en el nivel basal (promedio de exposición 25 días) y que tuvieron mediciones altas de glucosa en ayunas emergentes del tratamiento, comparados con pacientes tratados con placebo (promedio de exposición 22 días). A las 24 semanas, el cambio promedio en la glucosa en ayunas en pacientes tratados con aripiprazol no fue significativamente diferente que en pacientes tratados con placebo [+2,2 mg/dL (n=42) y +9,6 mg/dL (n=28), respectivamente]. Dislipidemia: Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. No hubo diferencias significativas entre los pacientes tratados con aripiprazol y los que recibieron placebo en la proporción que mostró cambios desde niveles normales hasta clínicamente significativos en el colesterol total en ayunas/no en ayunas, triglicéridos en ayunas, LDL en ayunas, y HDL en ayunas/no en ayunas. Los análisis de pacientes con por lo menos 12 o 24 semanas de exposición fueron limitados por el número reducido de pacientes. La Tabla 2 muestra la proporción de pacientes, principalmente de estudios combinados, placebo-controlados, de monoterapia en esquizofrenia y trastorno bipolar, que mostraron cambios en el colesterol total (reunidos de 17 estudios; promedio de exposición 21 a 25 días), triglicéridos en ayunas (reunidos de ocho estudios; promedio de exposición 42 días), colesterol LDL en ayunas (reunidos de ocho estudios; promedio de exposición 39 a 45 días, excepto los pacientes tratados con placebo, con mediciones basales normales del LDL en ayunas, quienes tuvieron un  promedio de exposición al tratamiento de 24 días), y colesterol HDL (reunidos de nueve estudios; promedio de exposición 40 a 42 días).

 

 

Tabla 2:                                 Cambios en los parámetros lipídicos sanguíneos observados en estudios placebo-controlados con monoterapia

 

 

Brazo de tratamiento

n/N

%

Colesterol total
Normal a alto
(

Aripiprazol

34/1357

2,5

Placebo

27/973

2,8

Triglicéridos en ayunas
Normales a altos
(

Aripiprazol

40/539

7,4

Placebo

30/431

7,0

Colesterol LDL en ayunas
Normal a alto
(

Aripiprazol

2/332

0,6

Placebo

2/268

0,7

Colesterol HDL
Normal a bajo
(³40 mg/dL a

Aripiprazol

121/1066

11,4

Placebo

99/794

12,5

En estudios de monoterapia, la proporción de pacientes que a las 12 y 24 semanas mostraron cambios de Normal a Alto en el colesterol total (en ayunas/no en ayunas), triglicéridos en ayunas, y colesterol LDL en ayunas fue similar entre los pacientes tratados con aripiprazol y los que recibieron placebo: a las 12 semanas, colesterol total (en ayunas/no en ayunas), 1/71 (1,4%) vs. 3/74 (4,1%); triglicéridos en ayunas, 8/62 (12,9%) vs. 5/37 (13,5%); colesterol LDL en ayunas, 0/34 (0%) vs. 1/25 (4,0%), respectivamente; y a las 24 semanas, colesterol total  (en ayunas/no en ayunas), 1/42 (2,4%) vs. 3/37 (8,1%); triglicéridos en ayunas, 5/34 (14,7%) vs. 5/20 (25%); colesterol LDL en ayunas, 0/22 (0%) vs. 1/18 (5,6%), respectivamente. Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos. Se recomienda monitoreo clínico del peso. En un análisis de 13 estudios placebo-controlados con monoterapia, principalmente estudios combinados de esquizofrenia y trastorno bipolar, con un promedio de exposición de 21 a 25 días, el cambio promedio en el peso corporal en pacientes tratados con aripiprazol fue de +0,3 kg (N=1673) comparado con –0,1 kg (N=1100) en pacientes placebo-controlados. A las 24 semanas, el cambio promedio desde el nivel basal en el peso corporal de pacientes tratados con aripiprazol fue de –1,5 kg (n=73) comparado con –0,2 kg (n=46) en pacientes tratados con placebo. En los estudios que adicionaron aripiprazol a antidepresivos, los pacientes recibieron primero 8 semanas de tratamiento antidepresivo seguido por 6 semanas de aripiprazol adyuvante o placebo, además de su tratamiento antidepresivo corriente. El cambio promedio en el peso corporal en pacientes que estaban recibiendo aripiprazol adyuvante fue de +1,7 kg (N=347) comparado con  +0,4 kg (N=330) en pacientes que estaban recibiendo placebo adyuvante.

 

 

La tabla 4 proporciona los resultados de cambio de peso de un estudio a largo plazo (52 semanas) de aripiprazol, tanto el cambio medio respecto del valor basal como las proporciones de pacientes que satisfacen un criterio de aumento de peso equivalente a ≥7% del peso corporal respecto del valor basal, clasificados por indice de masa corporal basal:

 

 

Dependencia.

Sustancia controlada: ABILIFY* (aripiprazol) no es una sustancia controlada. Abuso y dependencia: no se han realizado estudios sistemáticos de aripiprazol en humanos para determinar su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. En estudios sobre dependencia física efectuados en monos, se observaron síntomas de abstinencia luego de la interrupción repentina de la dosis. Si bien es cierto que los estudios clínicos no revelaron una tendencia a un comportamiento que denote la búsqueda del fármaco, estas observaciones no fueron sistemáticas y no es posible predecir, en base a esta experiencia limitada, hasta qué punto se utilizará indebidamente, desviará y/o abusará de un fármaco activo del SNC una vez que se lance al mercado. En consecuencia, los pacientes deberán ser sometidos a una cuidadosa evaluación para determinar si existen antecedentes de abuso de fármacos y a tales pacientes se les deberá observar detenidamente para determinar si presentan signos de uso indebido o abuso de ABILIFY* (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, incrementos en la dosis, comportamiento que denota la búsqueda del fármaco).

Interacciones.

Potencial de otros fármacos para afectar a ABILIFY*: aripiprazol no es un sustrato de las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o bien CYP2E1. Aripiprazol tampoco pasa por una glucuronidación directa. Esto sugiere que es poco probable que se produzca una interacción de aripiprazol con inhibidores o inductores de estas enzimas, u otros factores, como fumar. Tanto la CYP3A4 como la CYP2D6 son la causa del metabolismo de aripiprazol. Los agentes que inducen a la CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina) podrían causar un incremento en la depuración de aripiprazol y disminuir los niveles en sangre. Los inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o de la CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina o paroxetina) pueden inhibir la eliminación de aripiprazol y causar el incremento de los niveles en sangre. Ketoconazol: La coadministración de ketoconazol (200 mg/día durante 14 días) con una dosis única de 15 mg de aripiprazol incrementó el ABC de aripiprazol y su metabolito activo en 63% y 77%, respectivamente.  No se ha estudiado el efecto de una dosis mayor de ketoconazol (400 mg/día).  En caso de administración concomitante de ketoconazol con aripiprazol, se deberá reducir la dosis de aripiprazol a la mitad de su dosis normal.  Se podría esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol) tengan efectos similares y necesiten similares reducciones de dosis; no se ha estudiado a los inhibidores más débiles (eritromicina, jugo de toronja).  Cuando se retire el inhibidor de la CYP3A4 de la terapia de combinación, se deberá incrementar entonces la dosis de aripiprazol. Quinidina: La coadministración de una dosis única de 10 mg de aripiprazol con quinidina (166 mg/día durante 13 días), un potente inhibidor de la CYP2D6, incrementó el ABC de aripiprazol en 112% pero disminuyó el ABC de su metabolito activo, deshidroaripiprazol, en 35%.  La dosis de aripiprazol se deberá reducir a la mitad de su dosis normal cuando se produzca la administración concomitante de quinidina con aripiprazol.  Se podría esperar que otros inhibidores importantes de la CYP2D6, tales como fluoxetina y paroxetina, tengan efectos similares y, por consiguiente, deberán estar acompañados por similares reducciones de dosis.  Cuando se retire el inhibidor de la CYP2D6 de la terapia de combinación, se deberá incrementar entonces la dosis de aripiprazol. Carbamazepina: La coadministración de carbamazepina (200 mg dos veces al día), un potente inductor de la CYP3A4, con aripiprazol (30 mg todos los días) provocó una disminución aproximada de 70% en los valores de Cmáx y ABC tanto de aripiprazol como de su metabolito activo, deshidroaripiprazol.  Cuando se añada carbamazepina a la terapia con aripiprazol, se deberá duplicar la dosis de aripiprazol.  Los incrementos de dosis adicionales deberán basarse en una evaluación clínica. Cuando se retire la carbamazepina de la terapia combinada, se deberá reducir, entonces, la dosis de aripiprazol. No se ha observado un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de aripiprazol debido al uso de famotidina, valproato o litio. Potencial de ABILIFY* para afectar a otros fármacos: es poco probable que aripiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450. En estudios in vivo, las dosis de 10 a 30 mg/día de aripiprazol no tuvieron un efecto significativo sobre el metabolismo causado por los sustratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina), y CYP3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, aripiprazol y deshidroaripiprazol no mostraron potencial para alterar el metabolismo mediado por la CYP1A2 in vitro (véase Precauciones: Interacciones medicamentosas). Alcohol: No se observaron diferencias significativas entre aripiprazol coadministrado con etanol y placebo coadministrado con etanol en el desempeño de las habilidades motoras gruesas o la respuesta a estímulos en sujetos saludables.  Como sucede con la mayoría de medicamentos psicoactivos, se deberá aconsejar a los pacientes que eviten la ingesta de alcohol mientras estén tomando ABILIFY. No se observó que aripiprazol tuviera algún efecto sobre la farmacocinética del litio o el valproato.

Conservación.

Consérvese en lugar fresco y seco a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

Sobredosificación.

La terminología MedDRA ha sido usada para clasificar los eventos adversos. Experiencia en humanos: En estudios clínicos y en la experiencia post-mercadeo, se han reportado a nivel mundial reacciones adversas con sobredosis deliberadas o accidentales de aripiprazol. Estos incluyen sobredosis con aripiprazol solo y en combinación con otras sustancias. No se han reportado casos fatales con aripiprazol solo. La dosis más alta de que se tenga conocimiento con un desenlace conocido implicó la ingesta aguda de 1260 mg de aripiprazol (42 veces la dosis máxima diaria recomendada) por un paciente que se recuperó completamente. También se han reportado sobredosis deliberadas o accidentalesen niños (de 12 años o menos) involucrando la ingestión de hasta 195 mg de aripiprazol sin fatalidades. Los eventos adversos comunes (reportados en por lo menos 5% de los casos de sobredosis) reportados con sobredosificación con aripiprazol (solo o en combinación con otras sustancias) incluyen vómitos, somnolencia y temblor. Otros signos y síntomas clínicamente importantes observados en 1 o más pacientes con sobredosis con aripiprazol (solo o con otras sustancias) incluyen acidosis, agresión, aumento de la aspartato aminotransferasa, fibrilación auricular, bradicardia, coma, estado confusional, convulsiones, aumento de la creatinfosfocinasa sanguínea, depresión del nivel de conciencia, hipertensión, hipotensión, hipocalemia, letargo, pérdida de la conciencia, prolongación del complejo QRS, prolongación del QT, neumonía por aspiración, paro respiratorio, status epilepticus y taquicardia. Manejo en caso de sobredosis: no se dispone de información específica respecto del tratamiento de la sobredosis de aripiprazol. Se deberá realizar un electrocardiograma en caso de producirse una sobredosis y, si se observa una prolongación del intervalo QTc, se deberá proceder al monitoreo cardíaco. De lo contrario, el manejo de los casos de sobredosis deberá concentrarse en la terapia de soporte, manteniendo una adecuada oxigenación y ventilación de las vías aéreas, y en el manejo de los síntomas. La atenta supervisión médica y el monitoreo continuarán hasta que el paciente se recupere. Carbón: en caso de producirse una sobredosis de ABILIFY*, puede ser de utilidad la administración temprana de carbón para prevenir parcialmente la absorción de aripiprazol. La administración de 50 g de carbón activado, una hora después de una dosis oral única de 15 mg de aripiprazol, disminuyó la Cmáx y ABC media de aripiprazol en 50%. Hemodiálisis: si bien no existe información sobre el efecto de la hemodiálisis para el tratamiento de una sobredosis de aripiprazol, es poco probable que la hemodiálisis sea de utilidad en el manejo de la sobredosis debido a que aripiprazol está altamente unido a las proteínas plasmáticas.

Presentación.

Los comprimidos de ABILIFY* (aripiprazol) tienen ranuras en un lado y se encuentran disponibles en: cajas con 10 comprimidos de 10 mg. Cajas con 20 comprimidos de 15 mg.

 

 


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