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Anuario Farmacologico - Detalle de Patología



Anuario Farmacológico y Vademecum Digital - 2016

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Detalle de Patología


Nombre Patología:
Anemia megaloblastica
Descripcion:
Anemia megaloblástica
 
 

Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo de anemias carenciales en las que la formación de hematíes resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie roja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, expresión de un trastorno madurativo de los precursores hematopoyéticos debido a una alteración en el metabolismo de la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitos esenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la anemia, obedece al aborto medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de maduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de la destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduración megaloblástica. La deficiencia de ambos nutrientes ocasiona, además del cuadro hematológico clásico, retraso en el crecimiento y en el desarrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocisteinemia. Además, son de gran importancia las anemias megaloblásticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que representan la causa más frecuente de anemia carencial en nuestro medio después de la anemia ferropénica.

Fisiopatología de la anemia por déficit de cobalamina y folatos

La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organometálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa dentro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa como cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas, mediante 2 formas metabólicamente activas:

 

1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de metionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transformación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los casos de deficiencia de vitamina B12 se produce una disminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica la alteración en la síntesis de ADN. La alteración en la transformación de homocisteína a metionina es parcialmente responsable de las complicaciones neurológicas.

2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un aumento de metilmalonil coenzima A ­y de su precursor, el propionil coenzima A­ y, como consecuencia, aumenta la síntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorporan a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igualmente a las complicaciones neurológicas1.

Los folatos representan un grupo de compuestos derivados del ácido fólico, vitamina del complejo B. El folato plasmático se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidrofolato (THF). Penetra en las células por la unión del THF a un receptor específico de membrana. Los folatos intracelulares, que actúan como coenzimas, ceden o aceptan grupos monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo de los ácidos nucleicos y de la síntesis de aminoácidos, esenciales para la síntesis de ADN.

En la síntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y la metionina sintetasa. En la formación de esta última intervienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcobalamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa en la reacción de desmetilación que transforma la homocisteína en metionina. La deficiencia de ácido fólico causa anemia megaloblástica inhibiendo la síntesis de timidilato, al carecer de metilén-THF como coenzima. La cobalamina no interviene directamente en ninguna reacción de síntesis de ADN, pero participa de forma indirecta mediante la generación de metilén-THF. La homocisteína se sintetiza a partir de la metionina3, por lo que en su metabolismo están implicados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocisteína elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa complicaciones durante el embarazo o enfermedades como el Alzheimer4,5.

Etiopatogenia de las anemias megaloblásticas

Tanto la vitamina B12 como el ácido fólico son sintetizados por bacterias saprófitas intestinales, pero la mayor parte se elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a través de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de cobalamina son de 2,5 µg. Mediante una alimentación equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 µg. Por tanto, teniendo en cuenta los depósitos corporales y los requerimientos mínimos de cobalamina, se necesitan de 3 a 6 años para que se produzca deficiencia. La principal causa es la malabsorción; sin embargo, es frecuente observarla en aquellos individuos que siguen un régimen alimentario desprovisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de carencia sólo se observa en vegetarianos estrictos, debido a que la vitamina B12 está ausente en los productos vegetales, o bien en individuos depauperados por desnutrición extrema o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se muestran las principales causas de deficiencia de cobalamina.

La absorción de folatos tiene lugar en el intestino delgado. En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan entre 50 y 100 µg, si bien en determinadas circunstancias como el embarazo pueden llegar a los 300-500 µg/día. Mediante una alimentación equilibrada, la ingesta diaria de folatos es de 200 a 500 µg. Las reservas de ácido fólico oscilan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en el hígado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del folato también se acumula en el citoplasma de los eritroblastos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable al folato. En el sistema nervioso central también es posible encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un sistema de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La principal causa de deficiencia de ácido fólico es la ingesta insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jóvenes que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indigentes y alcohólicos crónicos. No obstante, también se observa deficiencia por aumento de la demanda en situaciones fisiológicas como el embarazo y la lactancia, así como en recién nacidos, especialmente en prematuros, o en situaciones patológicas como el hipotiroidismo, síndromes hemolíticos crónicos y en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica, malabsorción intestinal de folatos, presencia de sustancias reductoras de las concentraciones de éstos o errores congénitos del metabolismo de los folatos. En la tabla 2 se resumen las principales causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos.

El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no suelen superar los 3 meses. Pero además es conocido que concentraciones bajas de folatos se acompañan de hiperhomocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el proceso de metilación que afectarían a circuitos neuronales8 y vasos, lo que favorece la disfunción cognitiva del anciano. Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos de ácido fólico son mayores y que su ingesta diaria es prácticamente equivalente a los requerimientos, así como la termolabilidad del ácido fólico, la cocción prolongada destruye el 90% del contenido de folatos de los alimentos.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso hematopoyético; b) las anomalías epiteliales-mucosas, y c) los trastornos neuropsiquiátricos. El dato más constante del fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófica de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La lengua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdida parcial del sentido del gusto y sensación de quemazón. La gastritis atrófica está directamente relacionada con la anemia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar al aparato urinario, vagina y cérvix. Las alteraciones neurológicas, secundarias a desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal, son características de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la deficiencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden aparecer sin acompañarse de anemia y el grado de afectación neurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia; de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afectación neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente y que inicialmente indica la afectación del sistema nervioso central es la aparición de parestesias, inicialmente localizadas en la punta de los dedos. Uno de los signos que aparecen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vibratoria y posicional. En estados más avanzados aparecen marcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones laterales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, junto al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifestaciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayor frecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contexto de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicos son la hiperpigmentación generalizada, reversible mediante tratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la carencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con alta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadas subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.

Diagnóstico

La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posible mediante el estudio de la médula ósea, que permite descartar otras causas de macrocitosis. Éste revela una hipercelularidad trilineal y alteraciones megaloblásticas más evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiperplasia eritroide reduce la relación mieloide/eritroide de 3:1 a 1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblástica es la disociación núcleo y citoplasma, con aumento del tamaño celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En algunos eritroblastos es posible observar la aparición de rasgos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del núcleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie mieloide son patognomónicos los metamielocitos y los cayados gigantes, pero en general mantienen su granulación citoplásmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar aumentados de número, y puede observarse seudohiperdiploidía. La alteración morfológica más característica es la macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio (VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder en meses o años a la aparición de anemia. Sin embargo, el VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacientes con anemia megaloblástica, sobre todo en aquellas situaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro, anemia de trastornos crónicos, uremia o rasgo talasémico. Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se produce también un aumento de la adenosindeaminasa. En los casos más graves de anemia megaloblástica aparecen leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite diferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es la extensión de sangre periférica, donde se observará macrocitosis acompañada de un grado variable de ovalocitosis. La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al hipotiroidismo, anemia aplásica, hepatopatía o anemia hemolítica. Otras alteraciones que pueden observarse en los eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los eritroblastos circulantes. En los neutrófilos es característica la hipersegmentación (pleocariocitos). Las alteraciones bioquímicas son expresión de la eritropoyesis ineficaz y se caracterizan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminución de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa. Las pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirmado el carácter megaloblástico de la anemia, el siguiente paso es diferenciar si ésta es consecuencia de la deficiencia de folatos y/o de cobalamina mediante la determinación de los valores de vitamina B12 sérica y de folato sérico y eritrocitario (tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinación de los valores séricos de homocisteína y ácido metilmalónico; sin embargo, no existe un método que evalúe o estime la accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la causa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clínica, la exploración física y la determinación de los valores séricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblástica es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe realizar un test de Schilling y la determinación de anticuerpos antifactor intrínseco10,11. La presencia de estos últimos es muy específica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pacientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vitamina B12. Un valor de folato sérico inferior a 3 ng/ml y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnóstico de deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, inicialmente se produce un descenso del folato sérico (al cabo de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 meses aproximadamente y se manifiesta por la disminución del folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depósitos hepáticos y los cambios megaloblásticos14.

Tratamiento de las anemias megaloblásticas

Un aspecto muy importante es definir con exactitud el defecto vitamínico causante de la anemia megaloblástica, puesto que la administración de vitamina B12 a pacientes con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente las alteraciones megaloblásticas, y a la inversa, la administración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de cobalamina induce la mejoría hematológica, pero empeora el cuadro neurológico15. La deficiencia de folatos es más frecuente que la deficiencia de cobalamina.

Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)

Además de la corrección de los desequilibrios de la dieta, debe instaurarse el tratamiento específico mediante la administración de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir los trastornos neurológicos, así como prevenir su aparición, y c) normalizar los depósitos de vitamina B12. Los preparados comerciales disponibles son de cianocobalamina o hidroxicobalamina administrados por vía intramuscular hasta replecionar los depósitos corporales, sin que exista toxicidad para la vitamina. Se han descrito varias modalidades terapéuticas, aunque la más utilizada en nuestro medio es la de 1.000 µg/día de vitamina B12 por vía intramuscular durante la primera semana y posteriormente semanal durante el primer mes, para luego continuar con la administración mensual o cada 2 meses de por vida según la causa. Debe tenerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12pueden producir una hipopotasemia grave, por lo que es recomendable la suplementación oral de potasio.

Profilaxis y tratamiento de las anemias por déficit de folatos

Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y los pacientes con síndromes hemolíticos crónicos reciban tratamiento con suplementos de ácido fólico o ácido folínico. La profilaxis se recomienda, además, en todos los pacientes sometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nutrición parenteral total, cuando la administración de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato. El tratamiento de la anemia megaloblástica por déficit de folatos debe ir acompañado de una corrección adecuada de la dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimentos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han obtenido embutidos madurados convencionales y reducidos en grasas, enriquecidos con ácido fólico en cantidad suficiente para que aporten las necesidades diarias, sin que se vean modificadas sus propiedades organolépticas, por lo que este nuevo producto podría incorporarse como un alimento funcional20. El tratamiento con suplementos farmacológicos de ácido fólico por vía oral a dosis de 5 a 10 mg/día y de 15 mg/día de ácido folínico se realizará hasta la normalización hematológica y la comprobación de valores adecuados. El ácido folínico es el preparado farmacológico de elección en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por los antagonistas del ácido fólico (como trimetoprim, pirimetamina)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia con metotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5-fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e) anemia megaloblástica aguda21.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las 24-48 h, con una clara mejoría del estado general del paciente. La médula ósea se hace normoblástica en 12-48 h, y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El signo más temprano y más útil que indica respuesta hematológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a partir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza su máximo entre los 5 y 8 días. El VCM, después de un incremento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la octava. Al final de la tercera semana el recuento de hematíes debe ser aproximadamente de 3 ? 109/l; en caso contrario se debe sospechar la existencia de una deficiencia de hierro, hemoglobinopatía, anemia de los trastornos crónicos o hipotiroidismo. La hipersegmentación neutrófila desaparece progresivamente y por lo general no se observa después de 2 semanas. El recuento de plaquetas también se normaliza en la primera semana y puede incluso aparecer una trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lactatodeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.


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